針刺“雙向調節”作用對腦網絡的神經調控機制研究進展

王東巖,張博洋,李濤,周洋,何雷

[1.黑龍江中醫藥大學,哈爾濱 150040;2.黑龍江中醫藥大學附屬第二醫院,哈爾濱 150001;3.中國科學院大學深圳醫院(光明),深圳 518106;4.哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院,哈爾濱 150030;5.連云港市中醫院,連云港 222000]

《Science》雜志在創刊紀念日提出的125個前沿科學問題中有18個與腦科學相關,腦科學的研究進入了一個重要階段。近年來對腦功能疾病的研究和分析方法得到了極大的發展,如功能性磁共振成像(functional magnetic resonance imaging, fMRI)等無創觀測手段的進步,數據分析方法不斷的豐富,逐步發展完善了腦網絡理論。學者們將數學模型引入到腦網絡的分析中,不僅合理地解釋了腦卒中、精神分裂癥、自閉癥、認知障礙、癲癇、失眠等多種疾病的發病機制,還用此方法對針刺效應的機制進行了研究,并從中客觀地觀察到針刺腦效應中存在很多“雙向調節”現象,從神經調控角度解釋了針刺“雙向調節”作用對腦網絡的調控機制。

1 針刺“雙向調節”作用及其機制研究概述

1.1 廣義的針刺“雙向調節”作用

針刺治療在我國的應用非常廣泛,其與中醫學“陰平陽秘”理論密切相關。《黃帝內經》:“用針之要在于知調陰與陽。”古人認為針刺調節的實質在于調整陰陽平衡[1]。又如《靈樞》記載:“陽氣有余,陰氣不足,則熱中善饑;陽氣不足,陰氣有余,則寒中腸鳴、腹痛……皆調于三里。”指出寒熱虛實的胃腸道疾病均可通過針刺足三里調整陰陽而進行治療。但截至目前尚未在針灸古籍中發現明確的“雙向調節”記載,針刺“雙向調節”概念可能是近代學者提出的,其強調在辨證思想指導下使用各種補瀉手法,輔助方法不同導致刺激量不同,進而針刺的調節作用也不相同。

1.2 狹義的針刺“雙向調節”作用

現代針刺研究多注重嚴格意義上的“雙向調節”研究,強調相同腧穴相同刺激量,排除了刺激量不同(補瀉手法不同或電麻儀頻率波形不同)引起的偏倚,通過現代設備進行客觀觀察,故狹義的“雙向調節”作用是對現代針刺研究特定現象的概括[2]。有研究發現針刺太溪穴能雙向良性調節阿爾茨海默病大鼠腦功能代謝,對高代謝腦區有負激活效應,對于低代謝腦區有正激活效應[3];還有研究發現針刺天樞穴可以改善便秘或腹瀉患者的排便次數和形狀,患者右前扣帶回和右側丘腦同時存在局部一致性(regional homogeneity, ReHo)升高和降低的區域[4]。以上研究說明在相同穴位、相同刺激量的前提下,針刺刺激對腦功能的調整仍具有雙向性。

1.3 針刺“雙向調節”作用的機制研究概述

在現代影像學和數據處理技術蓬勃發展前,學者們就已總結出針刺的 3種主要調控方式,即內分泌調控、免疫調控、神經調控。如針刺能調節被試體內 P物質、胃動素、腦腸肽等內分泌物質的水平[5-6],也可調節免疫抗體免疫球蛋白 E從而減少鼻黏膜炎性浸潤[7],還可調節交感及副交感神經從而調節心率[8];神經-免疫調控的研究相對較多,如針刺調控 NRG/ErbB信號通路對腦梗死的保護作用機制可促進神經細胞存活等[9];還有神經-內分泌-免疫聯合調控等在這里不做贅述。總的來說,針刺機制研究中,有僅體現出單向調節現象的,也有體現出雙向調節現象的,學者將其中部分雙向調節機制用于解釋針刺“雙向調節”作用,并指出雙向調節作用的根本是激活人體的糾偏功能,這需要負反饋及自適應調節系統的參與[2]。但由于倫理原因,學者可以直接觀察動物組織切片,卻很難直接觀察人體組織的具體變化,直至近年來影像采集及分析技術的飛速發展,分辨率達到毫米級別后,學者們才真正客觀地觀察到人體組織特別是中樞神經的具體變化,逐步發展出了腦網絡理論,極大地促進了人體針刺機制研究,尤其是給針刺“雙向調節”作用的神經調控機制研究開創了新視角。

2 腦網絡研究發展概述

fMRI研究表明,人腦在靜息狀態下仍存在大量的神經元活動,這是大腦基本的神經生理功能[10]。2001年國外學者Raichle ME等[11]證實人腦在靜息態下存在與上述類似的激活網絡,提出了默認網(default mode network, DMN)理論,由此揭開了人類腦功能網絡研究的序幕。隨著獨立成分分析技術的發展,多個穩定存在的靜息態功能腦網絡被分離出來,格蘭杰因果分析等多種分析技術的進步證明腦網絡間彼此相互聯系,通常需要多個腦區相互協調共同完成復雜任務[12],其中DMN是公認的最基礎、最重要的腦網絡[13],是各個子網絡信息交換的中繼站,其功能主要是支持心理活動、監控外界刺激和應對新異刺激,涵蓋社會性人類的生存技能[14]。腦網絡中一些核心腦區組成了具有壟斷地位的“富人俱樂部”,其成員在信息加工和傳遞中占據絕對優勢,但腦網絡中多數關鍵節點之間并不相鄰,任意給定的某一節點卻能用最短路徑訪問其他節點,這種小世界屬性主要體現了腦網絡整合與分割的平衡性[15]。

大尺度腦網絡是從宏觀層面上對腦的結構性連接進行觀察,以腦區為網絡節點,通過統計學關系來闡釋不同腦區之間如何協同工作,已對多種疾病的發病機制進行了闡述。英國學者Moseley RL等[16]發現自閉癥患者的全腦功能連接度低于正常受試者,而其無癥狀親屬的腦功能連接度水平介于患者與健康受試者之間。對于精神分裂癥的大尺度腦網絡研究[17]顯示,患者相較于健康受試者具有更短的網絡路徑,并趨向于隨機化,這種趨勢可能是精神分裂的病理機制之一。1項對輕度認知障礙與阿爾茨海默病的研究[18]發現,雖然二者在局部腦區激活與腦網絡層面的病理表現不同,但在認知任務中卻有相似的神經網絡代償機制。對于血管性癡呆的小世界網絡研究[19]顯示,該人群的腦網絡全局與局部效率均較健康人群顯著下降,聚類系數減低而特征路徑長度增加,病變腦區主要位于額顳葉。對于癲癇患者的fMRI研究[20]表明,局灶性癲癇的大尺度腦功能網絡的腦區更具有孤立性,這種趨向于功能分離的網絡節點特征被認為是機體做出的適應性改變。

以上為腦網絡理論發展過程中對常見神經疾病發病機制的概要論述,國內外許多學者看到了這種理論的優越性,將其引入到針刺機制的研究中,并在神經調控機制方面收獲頗豐,這些成果中有很多雙向調節機制從神經調控角度很好地說明了針刺“雙向調節”作用是如何影響大腦的。

3 針刺“雙向調節”作用對常見神經疾病患者腦網絡的神經調控機制

3.1 針刺“雙向調節”作用對腦梗死患者腦網絡的神經調控機制

腦梗死疾病一直是臨床研究的重點之一,醫生對腦梗死患者的大尺度腦網絡研究發現,病灶能極大破壞腦網絡原有的功能平衡,降低神經網絡信息傳遞效率,使其靈活應變能力降低,腦梗死患者的臨床表現、神經結構損傷及腦功能連接三者密切相關[21]。

韓笑[22]研究了右側病灶的腦梗死患者,發現針刺陽陵泉可雙向重新分配腦網絡的重要節點,增加右側輔助運動區樞紐點的同時減少雙側額中回樞紐點,提高腦網絡局部效率的同時減少冗余信息傳遞,從而幫助患者雙向調整腦網絡信息處理能力,其中增加右側輔助運動區節點與腦運動功能重建、腦可塑性等理論相一致。付彩紅[23]研究發現右側病灶中風患者的腦網絡以左側額頂網輸入、默認網輸出為主,針刺陽陵泉能翻轉腦網絡的關系,使其變成左側額頂網輸出、默認網輸入為主,默認網絡相當于中繼站,進行各網之間的信息整合,針刺能夠使前默認網、感覺運動網、突顯網的連接效應增強,而前默認網與后默認網之間的連接效應減弱,對腦網絡進行雙向整合發揮調節作用,進而改善患者的運動功能。

姜思竹[24]研究發現,頭針療法不僅可増強中風患者因受損而減弱的病灶側腦網絡功能連接(functional connectivity, FC),還能降低健側半球異常增強的腦網絡FC,促進患者的腦網絡FC由健側代償逐步向受損的病灶側平衡,重塑了神經網絡功能,有利于康復過程中患者肢體運動模式正常化,可見頭針效應能雙向調節失衡的腦網絡FC趨向于正常平衡點。

3.2 針刺“雙向調節”作用對癡呆患者腦網絡的神經調控機制

鄭運松等[25]用嗅三針治療血管性癡呆患者,結果同時存在ReHo值增高和減低的腦區,雙向作用于中央執行網、默認網、額頂皮層環路及 Papez神經環路,可提高患者記憶力及執行能力。Liu Z等[26]在頭針治療輕度認知障礙的研究中發現,針刺后患者主要在顳中回、頂上小葉、額中回等腦區的ReHo值升高,同時海馬旁回和后扣帶回等區域ReHo值降低,說明針刺可雙向調節腦網絡的平衡狀態。王單[27]研究發現針刺太溪穴可引起認知相關腦區的激活,同時存在正激活和負激活的腦區,正激活腦區為左中央前、后回、額中回等,負激活腦區為雙側額下回、海馬旁回等,可雙向調節中央執行網、認知網的相關腦區來改善認知功能;Zheng W等[28]采用針刺太沖、合谷治療癡呆患者,結果發現左中央后回和右額上回等腦區的低頻振幅值(amplitude of low-frequency fluctuation, ALFF)升高,同時右側額下回、海馬和扣帶回等腦區的 ALFF值降低,這些腦區分別是默認網、認知控制網、邊緣網絡系統的重要節點,故針刺“雙向調節”作用通過雙向多靶點效應作用于多個節點腦區,進而雙向調節默認網、認知網之間的關系,使其協調運行改善認知功能。

3.3 針刺“雙向調節”作用對失眠患者腦網絡的神經調控機制

蔣燕等[29]發現針刺神門穴能改善原發性失眠患者情緒和睡眠質量,被試頭部同時存在正激活和負激活腦區,正激活腦區為雙額中回、顳中回、左海馬旁回等,負激活腦區為右海馬旁回、雙中央后回、雙額下回等,故雙向激活調整情緒、認知功能相關的腦網絡區域是針刺干預原發性失眠的中樞機制。鄭美鳳等[30]針刺原發性失眠患者的山根穴并采集靜息態fMRI數據,分析后發現針刺同時存在FC增強和減弱的區域,FC增強的腦區主要有雙側腦島、左側尾狀核、雙側扣帶回等,FC減弱的腦區主要有雙側額中回、右側楔前葉等,而這些腦區分別為默認網、認知控制網、負性情緒網的重要節點,說明針刺可雙向調節情感回路從而治療原發性失眠。

3.4 針刺“雙向調節”作用對抑郁癥患者腦網絡的神經調控機制

曲姍姍[31]采用電針印堂、百會穴治療輕中度原發性抑郁癥,結果顯示電針能升高患者偏低的額中回、角回ReHo值,同時還能降低患者較健康人明顯升高的右尾狀核ReHo值,能雙向調節抑郁癥患者的腦網絡關鍵節點。方繼良[32]對抑郁癥患者耳甲部迷走區進行電針刺激,正激活腦區主要位于右小腦及枕葉、右中央前回及輔助運動皮層、左角回及枕葉等,負激活腦區主要位于邊緣葉系統、雙側眶回及前扣帶回、下丘腦等,迷走神經刺激通過腦干孤束核對這些腦區產生了明顯的腦功能網絡雙向調節效應。Liu CH等[33]認為耳針可以降低后默認網與情感回路的連接性,同時增加中央執行網與情感回路之間的連接性,雙向調整腦網絡中情感回路的連接特性進而緩解患者的抑郁狀態。

3.5 針刺“雙向調節”作用對偏頭痛患者腦網絡的神經調控機制

高玉杰[34]發現針刺少陽經特定穴可明顯減輕患者偏頭痛癥狀,其腦部在扣帶回、杏仁核和前額葉等多靶點腦區的 ReHo值同時出現升高或降低,針刺有著持續、雙向、動態的調節作用。寧艷哲[35]研究發現針刺足臨泣對偏頭痛患者腦網絡具有雙向調整作用,右額頂網與默認網的FC增強,同時感覺運動網與默認網的FC降低,有雙向調偏的效果。

3.6 針刺“雙向調節”作用對戒煙者腦網絡的神經調控機制

Wang YY等[36]在1項針刺戒煙的研究中得出吸煙組的明尼蘇達尼古丁戒斷量表評分與前扣帶回的比率低頻振幅(fractional amplitude of low-frequency fluctuation, fALFF)值正相關、與島葉中的 fALFF值負相關的結果,而前扣帶回和前島葉組成的突顯網又是主要起調節作用的網絡,是默認網、中央執行網的信息交換節點,因此可以推測針刺對煙癮的影響是通過“雙向調節”突顯網,增強其調節默認網、中央執行網能力,進而獲得更好的執行和沖動控制能力。

目前針刺治療其他疾病的腦網絡研究較少或只體現出單向調節效應,針刺的內分泌及免疫調節作用對腦網絡的影響需要進一步深入研究。

4 討論

無創觀測手段的應用增加了腦網絡研究的可行性及客觀性,從社會、倫理、經濟的角度也更容易被接受。研究人員能觀察到許多以前不能涉及的領域,在觀察腦功能變化的過程中發現針刺通過多靶點效應作用于多個腦區,其中有很多雙向調節效應,而這些腦區多是各種腦網絡的關鍵節點,故針刺“雙向調節”作用是通過多靶點雙向調整關鍵節點腦區進而調整了腦網絡,它不僅可以雙向調節腦網絡信息處理能力、雙向激活不同腦區,還能雙向調節腦功能連接,促使失衡的腦網絡趨向于正常的平衡狀態,協調默認網與其他子網絡之間的運行。然而,針刺機制研究仍需要更多研究和積累,并非所有的針刺研究結果均有雙向調節效應,而且目前對于fMRI的分析方法五花八門,仍處于百花齊放的狀態,并沒有形成最終共識,眾多腦區和腦網絡之間相互交叉作用也十分復雜,學者們普遍認為僅憑幾個腦區或者幾個腦網絡的變化即得出腦網絡機制的結論是不全面的,針刺“雙向調節”作用也不僅僅存在于神經調控方面,而是神經-內分泌-免疫等多方面相互作用。希望在今后的研究中能夠應用更多的新技術,如多模態研究結合代謝組學、分子生物學等多學科多層次的分析研究手段,更全面地對腦網絡機制進行科學探索,這必將是一個不斷探索、去偽存真的漫長過程。