PRRT2相關發作性疾病4例報告

姚春美 王雅潔 鄧亞仙 高寶勤 趙成松

(1. 首都醫科大學附屬北京天壇醫院兒科, 北京 100070; 2. 首都醫科大學附屬北京兒童醫院門診部, 北京 100045)

PRRT2基因定位于染色體16p11.2，包含4個外顯子，全長3 794 bp，編碼340個氨基酸殘基，表達于大腦皮質、基底節和小腦，尤其是錐體外系區域高表達。其相關的發作性疾病包括良性家族性嬰兒癲癇(benign familial infantile epilepsy, BFIE)、伴有嬰兒驚厥的發作性運動誘發性運動障礙(paroxysmal kinesigenic dyskinesia with infantile convulsions, PKD/IC) 、發作性運動誘發性運動障礙(paroxysmal kinesigenic dyskinesia, PKD)和偏癱性偏頭痛(hemiplegic migraine, HM)[1-7]。PRRT2相關的發作性疾病呈常染色體顯性遺傳，預后良好。雖然PRRT2是引起BFIE和PKD的主要致病基因，但由于該病的臨床異質性，同一家族、同一位點突變可表現為不同的表型，致使對該病的認識不夠，對其臨床演變缺乏系統了解。因此，為了提高臨床醫師對此病的認識，從而及時診治，本研究回顧分析了首都醫科大學附屬北京天壇醫院4例患者PRRT2基因突變相關發作性疾病的臨床演變過程和診治經過。

1 臨床資料

病例1,患兒女性，8個月，因“反復抽搐4個月余”入院。患兒出生后4個月出現首次癲癇發作，均在清醒期發作，兩種發作形式：①意識喪失，雙眼上翻，雙手屈曲握拳，雙下肢伸直，口中分泌物增多，口唇發紺，持續約2 min左右自行緩解，發作1次后未再出現此種類型發作。②首次發作后1個月出現雙眼凝視，動作停止，呼之無反應，四肢發軟，無面色改變，持續2～4 min不等，此種發作形式呈叢集性，1～2次/d，連續發作1～5 d后好轉，中間4～5 d無發作，發作間期反應良好。發作間期共4次24 h腦電圖檢測均未見異常，頭顱磁共振(magnetic resonance imaging，MRI)和血尿篩查未見異常。患兒出生史、生長發育史均正常，父母體健，否認近親婚配，無癲癇家族史及遺傳代謝病史，生長發育正常，起病后無智力運動倒退現象。實驗室檢查：8個月時行癲癇相關基因檢測，證實為PRRT2基因突變(c.649dupC，p.R217PfsX8)，其母親為同一位點突變。基因檢測結果回報后加用奧卡西平口服，加至10 mg·kg-1·d-1時抽搐停止，持續2周后加至20 mg·kg-1·d-1后未再加量，目前隨訪6個月未再發作，生長發育正常。

在基因檢測結果回報后追問病史，其母親在13歲左右時，出現PKD表現，表現為突然被老師叫起回答問題時右側上肢如過電樣輕度發麻感覺，隨后呈僵直狀態，或電話鈴聲突然響起時上半身感覺像僵住一樣，上述發作均持續10～30 s左右，發作時意識清楚，無疼痛感，如發作期間被老師催促或被家人搖晃，可持續1 min左右，未超過2 min。多次就診，均考慮與學習壓力大有關，未予診治，后自己慢慢摸索出規律，自行避免上述誘發因素，停止就診，持續至17歲左右自行緩解。

病例2，患兒女性，8.5個月，主因“1個月內抽搐發作2次”入院。患兒出生后7個月時首次出現癲癇發作，1種發作形式：清醒期出現發作，表現為意識喪失，雙眼上翻，口唇青紫，雙手握拳，雙下肢伸直，持續2～3 min后自行緩解，抽搐后進入睡眠狀態。首次發作10 d后再次出現發作，發作表現、持續時間同第一次。發作間期1次4 h腦電圖和1次24 h腦電圖均正常，頭顱MRI和血尿篩查均未見異常。患兒入院前已加用德巴金口服液(22 mg·kg-1·d-1)，迄今隨訪8個月未見抽搐發作。患兒入院后行癲癇相關基因檢測，證實為PRRT2基因突變(c.649dupC，p.R217PfsX8)，頭顱MRI檢查及遺傳代謝病篩查未見異常。患兒出生史、生長發育史均正常，父母體健，否認近親婚配，無癲癇家族史及遺傳代謝病史，生長發育正常，起病后無智力運動倒退現象。其父8個月時有高熱驚厥病史，共發作4次，表現為意識喪失，雙眼上翻，四肢強直抖動，口周發青伴吐沫，持續1～2 min 可自行好轉，驚厥發作時體溫均超過38.5 ℃，具體體溫回憶不清，至患兒入院時其父已32歲，除4次熱性驚厥發作外，未再出現驚厥發作和PKD表現。

病例3，患兒男性，1歲9個月，主因“反復抽搐發作1個月”入院。出生1歲8個月時首次出現發作，2種發作形式：①頭向右抖動，右下肢抽動明顯，意識不清，持續約2～5 s緩解；②較多發作表現為點頭樣發作，無擁抱樣動作，每次點頭一下即停止。一天數次或數天發作1次，兩種發作形式交替存在。腦電圖可見發作間期左側棘慢波發放，無發作期圖形。患兒出生史、發育史、既往史及家族史均無異常，父母體健，否認近親婚配，無癲癇家族史及遺傳代謝病史，生長發育正常，起病后無智力運動倒退現象。患兒在chr16:29674991-30200292區域存在雜合缺失變異，其中包括PRRT2等29個基因，其父母均未攜帶該基因，頭顱MRI檢查及遺傳代謝病篩查未見異常，加用奧卡西平后抽搐停止，隨訪2個月未見抽搐發作。

病例4，患兒女性，7歲6個月，主因“反復發熱后抽搐近7年”入院。患兒自8個月左右出現抽搐發作，多為發熱后出現，1種發作形式：表現為意識喪失，雙眼上翻，口唇青紫，雙手握拳，雙下肢伸直，持續1～2 min后自行緩解，緩解后精神差。腦電圖提示后頭部或前頭部慢波、棘慢波發放，無發作期圖形。患兒出生史及家族史均無異常，體格發育正常，自幼智力發育稍落后，學習成績差，父親已去世，母親體健，否認近親婚配，奶奶有癲癇病史，約十幾歲后停止發作。患兒為PRRT2基因突變(c.547G>A，p.A183T)，其母親未攜帶該基因，頭顱MRI檢查及遺傳代謝病篩查均未見異常，患兒聯合服用左乙拉西坦和丙戊酸鈉，仍有發作，逐漸減停左乙拉西坦，換用奧卡西平和丙戊酸鈉聯合服用，發作頻率逐漸減少至停止發作。

2 討論

PRRT2基因突變已被證實與BFIE、PKD/IC、PKD及HM有關[1]。BFIE是起病于嬰兒期的特發性良性癲癇綜合征，PRRT2是其主要致病基因，多數在1歲內起病，起病高峰年齡為4～7個月，其癲癇發作為局灶性發作或局灶性發作繼發全面性發作，常表現為動作突然停止，反應減慢，雙眼凝視或斜視，可伴面色改變，有時可有自動癥表現，嚴重時可繼發全面性發作，持續時間不定，數秒至數分鐘均可見，發作呈叢集性特點，發作間期一般情況良好[4-9]。鑒于大部分PKD患兒對卡馬西平或奧卡西平的良好反應，雖無明確的循證醫學證據，可把此類藥物作為BFIE患者的首選，其他藥物包括丙戊酸鈉、妥吡酯等。雖然有研究[4]報道PKD對左乙拉西坦反應良好，但選用此藥的BFIE患兒仍有近一半有發作，換用奧卡西平或丙戊酸鈉后發作可被控制。此類現象除在患者中聯用左乙拉西坦和丙戊酸鈉效果欠佳外，在SCN8A基因突變相關的癲癇性腦病也有類似發現，在這些患者，加用左乙拉西坦后癲癇發作加重，是否對鈉離子通道阻滯劑反應良好的發作性疾病，不適合選用左乙拉西坦？但鑒于觀察到的此類臨床現象較少，尚不足以得出明確的結論，需要更多的病例用藥經驗來判斷鈉離子通道阻滯劑反應良好的患者是否適宜應用左乙拉西坦及其效果欠佳的機制[4, 10]。

PKD常在兒童或青少年期發病，發作表現為舞蹈、手足徐動、投擲動作等，誘發因素多為突然的自主運動、緊張、焦慮等，部分患者可有先兆，如特殊的感覺異常，腹部不適等，反復發作，發作頻率不定，輕者一天發作不超過10次，重者可達數十次甚至上百次，如無外部因素干預，每次持續時間極少超過1 min，發作時無意識障礙或疼痛，發作間期完全正常[11-12]。大部分患者以單純PKD起病，少部分患者嬰幼兒期表現為BFIE，兒童期或青少年期發展為PKD，如患者既符合BFIE表現，后期又出現PKD表現即為PKD/IC。PKD對卡馬西平或奧卡西平反應良好，通常低于癲癇治療劑量即可控制發作，如不進行治療，本病仍有自愈傾向，大部分患者于20～30歲之間緩解，并且隨病程延長發作頻率可逐漸減少。

本組4例癲癇患者中的3例分別起病于出生后1年內，以抽搐起病，智力運動發育正常，多次24 h腦電圖顯示背景波正常，未見癲癇波發放。頭顱MRI檢查及遺傳代謝病篩查未見異常，行癲癇相關基因檢測證實為PRRT2基因突變，2例患者突變位點為c.649dupC，p.R217PfsX8，為熱點突變，與其他研究[4-7, 13]一致。病例1基因檢測結果回報后加用奧卡西平口服后未再出現發作。病例2和病例3加用丙戊酸鈉后未再出現抽搐發作。依據臨床特點、基因檢測結果及對治療的反應性，明確診斷為PRRT2基因突變相關的癲癇，患兒為單純BFIE還是PKD/IC，尚需要根據后續的表型變化來判斷。病例4根據基因檢測結果明確為PRRT2基因突變相關的癲癇，遺憾的是患兒奶奶未行基因檢測，患兒父親無法行基因檢測，且患兒智力發育稍落后，就診時已7歲6個月，發作仍未停止，有異于大多數患兒在2歲左右均可緩解，智力運動發育不受影響這一PRRT2基因突變相關癲癇的典型表現，可能與PRRT2基因突變相關的發作性疾病的臨床異質性有關。

PRRT2基因突變相關的發作性疾病具有很大的臨床異質性，故在同一家族，同一突變位點其臨床表型可有很大差異。在本研究的2個家系中患者充分體現了PRRT2基因突變所致的臨床異質性這一特點，在第一個家系中，患兒母親僅表現為PKD的臨床表現，嬰幼兒期并無驚厥發作，也無偏癱性偏頭痛的病史。在第二個家系，患兒父親僅出現了4次熱性驚厥，并無BFIE的典型特點，后期也無PKD表現；患兒的2次癲癇發作均為全面性發作表現，無叢集性特點，與BFIE的典型發作表現存在一定差異，與早期即加用抗癲癇藥物使患兒發作得到控制可能有關。在第二個家系中，患兒父親的熱性驚厥是否與PRRT2突變有關？因為部分BFIE常由發熱誘發[14]。鑒于PRRT2遺傳的異質性，并且PRRT2為1歲內起病的良性癲癇的最常見致病基因，故對于1歲內起病的生長發育正常的癲癇患兒，應注意詢問家族中發作性疾病的家族史，以協助避免臨床診療過程中的誤區，早診斷早治療，選擇正確的抗癲癇藥物。