結直腸腺瘤性息肉發生的危險因素分析

邢 潔 任竣瑤 張 倩 孫秀靜* 岳 冰 張一駿 李榮雪 朱圣韜 李 鵬 張澍田

(1. 首都醫科大學附屬北京友誼醫院消化內科 國家消化系統疾病臨床醫學研究中心 北京市消化疾病中心 消化疾病癌前病變北京市重點實驗室，北京 100050；2. 首都醫科大學附屬北京友誼醫院病理科，北京 100050；3. 貴州醫科大學附屬醫院感染科，貴陽 550025)

結直腸癌作為最常見的腫瘤之一，發病率逐年增高，根據全球各國癌癥發病、死亡和患病數據的估計，2018年預測結直腸癌全球每年新發病患者數達109.66萬人，死亡人數約55.13萬人，分別占全部惡性腫瘤的第4位及第5位[1]。結直腸癌的發生機制中，腺瘤-腺癌途徑最為重要[2]，多數患者進行早期結直腸病變切除后的5年生存率可達90%, 晚期病變的生存率則不足10%[3-4]，作為結直腸癌的癌前病變，結直腸腺瘤的早期診斷極為關鍵。

我國自20世紀 80年代就開始重視對結直腸癌的篩查,報道[5]顯示，一次性的篩查可以使篩查人群結直腸癌累積病死率下降14.7%[5]。目前我國對于結直腸癌的早期篩查一般是針對全體人群進行問卷調查、糞便潛血試驗、腫瘤標志物之一或聯合使用，篩選高危人群，進一步行結腸鏡檢查[6]。根據流行病學調查結果，將結直腸癌的危險因素大致分為社會人口學因素、遺傳因素及環境因素，在此基礎上，國內外多個研究團隊建立了多種結直腸癌風險預測模型，如Ma等[7]、Yeoh等[8]、Wang等[9]、李嬌元等[10]。結直腸腺瘤作為結直腸癌的癌前病變，其危險因素為當前研究的熱點，目前有研究者[11]對結直腸腺瘤進行了危險分層，但結直腸腺瘤的危險因素目前研究結論不一，本研究目的是為了更好地分析結直腸腺瘤的危險因素并由此篩選高危人群，以提高結直腸癌前病變的檢出率，為后續結合多項實驗檢查結果進行危險因素分層、篩查高危人群提供數據支持。

1 對象與方法

1.1 研究對象

本研究為回顧性研究，以2013年3月至2014年11月就診于首都醫科大學附屬北京友誼醫院接受結腸鏡檢查者為研究對象。納入標準：①年齡在18歲以上；②既往未接受過結腸切除手術；③既往無精神相關疾病；④既往無家族性腺瘤性息肉病；⑤接受結腸鏡檢查并簽署檢查知情同意書，在必要時接受組織病理檢查。排除標準：①合并心、肺、腎、腦、血液等重要臟器嚴重疾病；②基本信息不全；③病理診斷為腫瘤性病變；④有結直腸及其他腫瘤史。共有771例患者符合納入標準，其中有109例患者符合排除標準，最終共計662例患者納入本研究，其中140例患者經病理確診為結直腸腺瘤入組病例組，另有522例研究對象內鏡未見明顯異常，或病理證實為炎性息肉或增生性息肉者，作為對照組(圖1)。調取并收集入組研究對象的基本信息、既往史、腸鏡檢查結果、病理報告等相關資料。本研究符合《赫爾辛基宣言》并獲得首都醫科大學附屬北京友誼醫院倫理委員會批準(倫理批件號：2020-P2-290-01)。

圖1 研究對象納入流程圖Fig.1 The flow chart of the participants’ enrollment diagram

1.2 病理診斷

根據WHO分類消化系統腫瘤(2019版)診斷標準[12]，由兩名有經驗的病理醫師分別進行病理診斷；如果診斷意見不符，經過商討后仍不能達成一致者，則以病變級別較高者為準(圖2)。

圖2 病理診斷標準Fig.2 Pathological diagnostic criteria(HE staining, 400×)A: inflammatory polyp; B: hyperplastic polyp; C: adenomatous polyp.

1.3 分組依據

1) 病例組：結直腸腺瘤組，在內鏡操作中發現息肉樣病變并經活組織病理檢查，證實為腺瘤性息肉者。

2) 對照組：內鏡下未見異常者，內鏡下未見隆起、息肉等病變者。

非腺瘤性息肉：內鏡下提示黏膜隆起或息肉等病變，最終病理診斷為炎性息肉或增生性息肉者。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 研究對象的基本情況

研究納入的140例結直腸腺瘤患者中，低級別管狀腺瘤127例(90.7%)，低級別絨毛管狀腺瘤3例(2.1%)，高級別管狀腺瘤4例(2.9%)，高級別絨毛管狀腺瘤1例(0.7%)，傳統鋸齒狀腺瘤5例(3.6%)。腺瘤組平均年齡(57.43±7.86)歲，男性占55.0%，平均體質量指數(body mass index,BMI)為(24.29±3.33) kg/m2；對照組522例研究對象的平均年齡為(55.07±7.40) 歲，男性占43.1%，平均BMI為(24.03±3.43) kg/m2。腺瘤組男性比例高于對照組，且差異有統計學意義(χ2=6.298，P=0.012)，而腺瘤組及對照組的BMI的差異均無統計學意義(χ2=0.819，P=0.413)。兩組患者在一些基礎信息方面(民族、婚姻、教育、勞動強度、收入、腸道清潔度)的差異均無統計學意義(P>0.05)，在既往患病史方面，腺瘤組與對照組患者既往有便秘、腹瀉、高血壓、糖尿病、高脂血癥、腫瘤家族史等差異均無統計學意義(P>0.05)；腺瘤組和對照組吸煙及飲酒的差異有統計學意義[(χ2=8.623,P=0.003)及(χ2=8.238，P=0.004)]。另外，兩組之間在息肉史方面的差異有統計學意義(χ2=7.237，P=0.007)。詳見表1。

表1 結直腸腺瘤組與對照組基本情況比較Tab.1 The demographic characteristics between the colorectal adenoma and control n (%)]

續表1

2.2 結直腸腺瘤性息肉的危險因素

單因素Logistic回歸分析結果顯示，年齡、性別、吸煙、飲酒、息肉史可能與結直腸腺瘤的發生相關。患者年齡越大，發生結直腸腺瘤的可能性越高(OR=1.044,95%CI:1.017～1.071,P=0.001)。男性較女性更容易發生結直腸腺瘤(OR=0.620; 95%CI: 0.426～0.902,P=0.013)。吸煙、飲酒會增加發生結直腸腺瘤的可能性[(OR=1.956; 95%CI:1.243～3.078),P=0.004和(OR=1.739; 95%CI:1.189～2.544),P=0.004)]。另外，息肉史(OR=1.917; 95%CI:1.186～3.099),P=0.008)也同結直腸腺瘤的發生具有相關性。

多因素Logistic回歸分析結果顯示，在多種因素共同作用下，年齡(OR=1.052,95%CI:1.024～1.080,P<0.001)、吸煙(OR=1.792,95%CI:1.093～2.938,P=0.021)、飲酒(OR=1.625, 95%CI:1.074～2.459,P=0.022)對結直腸腺瘤性息肉有影響，而性別及個人息肉史的影響不明顯。年齡、吸煙、飲酒為結直腸腺瘤發生的獨立危險因素,詳見表2。根據多因素Logistic回歸繪制列線圖(圖2)，并利用Bootstrap方法對列線圖進行驗證(圖3)，結果顯示列線圖的C-index為0.641。

圖2 多因素Logistic回歸模型的列線圖Fig.2 Nomogram of the multivariate Logistic regression model

圖3 列線圖驗證曲線Fig.3 Calibration of the nomogram

表2 結直腸腺瘤發生的單因素及多因素Logistic回歸模型分析結果Tab.2 Univariate and multivariate Logistic regression model analysis on the risk factors of colorectal adenoma

3 討論

結直腸癌作為我國最常見的惡性腫瘤之一，發病率逐年上升，其發病機制可能與雌激素、鈣及維生素D水平、次級膽汁酸、高脂、高蛋白、低纖維飲食及肥胖等相關[13-14]。結直腸癌的相關轉化途徑主要分為3種：經典的腺瘤-腺癌轉化途徑，denovo途徑和炎-癌途徑，其中以腺瘤-腺癌途徑最為重要。有相關文獻[15]指出，85%～90%(甚至更高)的結直腸癌是由結直腸腺瘤轉化而來,作為結直腸癌最主要的癌前疾病，尤其是進展性腺瘤，早期干預可降低結直腸癌的發病率，提高患者生存質量，減少我國衛生經濟學負擔。進展性腺瘤是具備以下3項條件之一者：①腺瘤長徑≥10 mm；②絨毛狀腺瘤或混合性腺瘤而絨毛狀結構超過25%；③伴有高級別上皮內瘤變。本次研究通過對首都醫科大學附屬北京友誼醫院消化門診就診的經病理診斷證實為結直腸腺瘤患者的年齡、性別、個人史、既往史及家族史等要素進行統計分析，初步分析了結直腸腺瘤發生的危險因素。

國外相關研究[16]顯示，結直腸腺瘤的患病率與年齡存在相關性，有研究[17-18]證實隨著年齡增加，結直腸癌的發病率也在增加；類似，本次研究中采用多因素回歸分析后得出年齡為結直腸腺瘤發病的獨立危險因素，可能同結直腸腺瘤與結直腸腺癌的發展相關。但近年來小于50歲的結直腸癌發病率呈上升趨勢[17]，同年齡的相關性需增加樣本量進一步證實。

既往有文獻[19]指出腺瘤性息肉的發生與吸煙有關。同時國外也有研究[20]證實，吸煙對結直腸腺瘤-癌序列的主要影響發生在腺瘤形成和原位癌發展的早期階段，與本次研究所得的結果相似，吸煙是結直腸腺瘤發生的獨立危險因素之一，若對該因素加以干預，可能會對結直腸腺瘤的發生起到一定的保護作用。國外有綜述[21]指出，作為結直腸腺瘤中的一種，無蒂鋸齒樣病變的危險因素可能包括結直腸癌家族史、吸煙、飲酒。本文以結直腸腺瘤這個更大總體作為研究對象，也相應得出了類似的結論，吸煙、飲酒為發生結直腸腺瘤的獨立危險因素。一項薈萃分析[22]指出，每日乙醇攝入量>25 g時，結直腸腺瘤的發病率會增加。有研究[23]把多項觀察性研究所得的病例組及對照組進行薈萃分析后，將所有飲酒者與非飲酒者進行比較，發現結直腸腺瘤的相對危險度在病例對照研究中分別為OR=1.17，95%CI：1.11～1.22，在嵌套病例對照研究中分別為OR=1.08，95%CI：0.88～1.33。同時有一致的證據[23]表明，吸煙、乙醇攝入與結直腸癌的關系相較而言，同癌前病變的關系更為密切，因此吸煙、飲酒可能與結直腸癌早期發生過程密切相關，同樣本研究也提示，吸煙、飲酒與結直腸腺瘤的發生存在明顯的關聯性。針對患者既往的息肉檢出史，目前國際指南建議低危患者可每5～10年復查，針對高危患者則應當每3年進行1次復查。但是臨床上通常在進行結腸息肉切除術后建議患者1年內復查，并根據病變情況及腸道準備情況適當的縮短復查時間[24]，此類經驗也符合本次得出的息肉史同結直腸腺瘤發生具有相關性的結論。

本次研究涉及到BMI同結直腸腺瘤之間的相關性，同韓國的一項橫斷面研究報告[25]所得的結論相近，BMI與發生結直腸腺瘤的風險無明顯關聯，同時該研究得出即使在BMI正常的個體中，中心性肥胖也是結直腸腺瘤發展的重要危險因素，即腹部肥胖與結直腸腺瘤的風險增加有關。該文獻提供了一種假設，即中心性肥胖是預測結直腸腺瘤發展的獨立危險因素。曾有多項前瞻性研究[26-27]得出肥胖為結直腸腺瘤發生的危險因素之一的結論，同時有研究者指出[28-29],高乙醇三酰甘油血癥和高膽固醇血癥(高脂血癥)與結直腸腺瘤的發生有明顯相關性。本研究未證實BMI與發生結直腸腺瘤的風險，可能與納入患者的BMI范圍存在偏倚，尚未存在足夠肥胖(滿足BMI>28 kg/m2)的研究對象有關，因此后續的試驗研究可針對該方面完善并詳細展開，明確具體的衡量肥胖的最可靠指標同結直腸腺瘤發生的相關性。

雖然有研究[30]顯示,糖尿病同結直腸腺瘤存在顯著關聯，但本研究中尚未得到一致結論；而對于高血壓與結直腸腺瘤的關系，包括本次研究，尚未有足夠的依據證實高血壓同結直腸腺瘤發生的關聯性，但有研究[31]指出高血壓可作為預測結直腸腺瘤復發的預測因子。對于以上情況，尚需擴大樣本量或變更研究方法進一步證實。

國外多項研究[32-34]表明，結腸鏡作為一項有創操作，醫療及隨訪成本相對較高，如果能夠對高危人群進行有針對性的篩查，可以避免醫療資源的浪費，提高腺瘤的檢出率。借助本次研究所得的結論，年齡、吸煙、飲酒可作為篩選結直腸腺瘤高危人群的依據，據此有針對性地進行結腸鏡檢查，可以大幅度降低醫療成本，提高結直腸癌前病變的檢出率，同時對吸煙、酗酒等不良生活習慣予以健康宣教，可能會減少尤其是年齡偏大人群的結直腸腺瘤發生的風險。

本次研究存在一定的局限性。首先研究采用回顧性的分析方法，收集資料有限且容易產生選擇偏倚及回憶偏倚，影響數據的可靠性，而前瞻性研究可以更好地彌補這些缺陷，但需權衡成本-效益比。其次，目前腺瘤檢出率約20%～40%，故研究納入的結直腸腺瘤組的樣本量與對照組樣本量存在不平衡的現象，會導致統計效能的下降。另外，本次試驗納入的研究對象多為北京市本地及周邊地區的人群，可能所得的危險因素與實際的中國整體人群的結直腸腺瘤發生的危險因素存在代表性的差異，因此要擴大納入人群范圍，結合多地醫院的研究結果，提高樣本人群的代表性。同時進一步擴大樣本量、量化所納入的危險因素可能會有助于結直腸腺瘤發生高危人群的精確篩選。