同時性多原發肺癌的診治體會

余業鋒，楊林

（暨南大學第二臨床醫學院深圳市人民醫院胸外科，廣東 深圳 518020）

0 引言

多原發肺癌是同一個體肺部同時或先后發生2個或2個以上的原發性肺癌，以間隔時間6個月為界限，分為同時性多原發肺癌（sMPLC）和異時性多原發肺癌（mMPLC）。90多年前，Beyreuther首先提出了多原發肺癌這一概念，隨著肺癌發病率的升高，多原發肺癌的患者人數也在不斷上升。然而，目前臨床實踐中，關于多原發肺癌的診斷、治療及預后仍缺乏共識。這給臨床醫生帶來巨大的挑戰。本研究通過對接受外科手術治療的同時性多原發肺癌患者進行回顧性分析，旨在指導往后此類患者的診療。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1月至2019年10月在深圳市人民醫院接受外科手術切除的36例同時性多原發肺癌患者的臨床資料進行回顧性分析。同時性多原發肺癌的診斷標準參考Martini-Melamed標準,并結合了臨床表現、影像學特征及術后病理分型。36例患者中，男性13例，女性23例；年齡26～81（51.5±13.3）歲，有吸煙史9例，無吸煙史27例。

1.2 治療方法

所有患者在術前均接受了胸部薄層 CT，其他的術前檢查包括肺功能、心臟彩超、腹部超聲或腹部CT、顱腦磁共振成像或顱腦CT以及骨掃描，必要時行正電子發射斷層掃描 (PET)。根據術前肺功能、腫瘤的位置和大小、影像學特征確定每位患者手術方式，當腫瘤位于同一側肺，則行一期手術，對于磨玻璃病灶，首選肺楔形切除或肺段切除，對于實性結節或者亞實性病灶，更多地選擇肺葉切除，如果腫瘤位于雙側肺，通常選擇分期手術治療，而一般情況良好的年輕患者，也可行同期手術治療。術后根據病理分期進行規范化的輔助治療。

2 結果

36例患者中共發現79個癌灶，其中病灶數2個者31例；病灶數2個以上者5例；同側肺25例；雙側肺11例。所有36例患者均通過電視胸腔鏡手術順利切除病灶，無中轉開胸者，肺葉+亞肺葉切除17例，亞肺葉+亞肺葉切除18例，肺葉+肺葉切除1例。術后病理：腺癌-腺癌34例，腺癌-鱗癌2例，原位腺癌13例，微浸潤性腺癌30例，浸潤性腺癌33例，其中2例乳頭狀為主，5例貼壁狀為主，25例腺泡狀為主，1例為浸潤性粘液腺癌，淋巴結轉移者4例，無淋巴結轉移者32例。

3 討論

目前，臨床認為多原發肺癌的發病機制與區域性癌化、人口老齡化、家族遺傳因素以及醫源性因素相關[1]。多原發肺癌診斷標準（M&M 標準）最初是由Martini 和 Melamed 于1975 年提出[2]，因該標準具有很強的實用性，被廣泛使用，但其是經驗性的臨床工具，界定較模糊。2003年，美國胸科醫師協會（American College of Chest Physicians, ACCP）在Martini-Melamed 標準基礎上提出新的多原發肺癌診斷標準[3]，并于2007年和2013年進行了更新補充[4]，新的標準增加了肺腺癌的組織學亞型和分子遺傳學特征，并將異時性多原發肺癌的無瘤間隔期延長至4年。2016年國際肺癌研究協 會（International Association for the Study of Lung Cancer，IASLC）建議多原發肺癌的診斷需綜合考慮多個因素，包括腫瘤影像學表現、病理類型、轉移情況，分子遺傳學特征等[5]。雖然有了上述標準，臨床實踐中對于相同病理類型的多原發肺癌的鑒別診斷仍是個難題。

對于大部分病人而言，在確定多發肺結節的類型之前，已經接受了手術或者活檢。但是顯然，對于肺內多發結節尤其是肺內轉移的患者而言，在術前確定肺內多發結節的類型更有利于制定合理的治療策略，從而再決定這些患者是否需要或者能否接受手術治療。而且，活檢是一項具有侵襲性并有一定轉移風險檢查措施，對于肺內多發結節的患者，進行多病灶的組織活檢，顯然應持謹慎態度。術前病灶的影像學特征被認為MPLC的輔助診斷工具，在胸部薄層CT中，多原發肺癌的病灶多以磨玻璃成分為主，而肺內轉移灶以實性結節為主[6]，更有研究者[7]提出一種結合臨床及影像數據的算法模型，基于該模型，影像醫生可以區分出93.7%的病例，診斷準確性達到88.9%。另外，人工智能（artificial intelligence，AI）也可以作為多原發肺癌的輔助診斷工具，在一項包括53例多發肺結節的患者研究中[8]，對于癌前病變和浸潤性病變，基于AI的肺結節影像學診斷評估結果與病理評估的一致性約90%。

近年來，分子生物學技術的快速發展，可能為MPLC的診斷提供更有利的支持。分子生物技術可以通過檢測分析病灶間克隆起源，從而區分多原發肺癌與肺癌肺內轉移。二代測序（Next-generation sequencing，NGS）可以同時檢測多個基因突變，且適用于活檢和細胞學標本，因此越來越多研究者嘗試用NGS來檢測基因特征，以尋求更準確方便地鑒別二者。在一項包括120例多發肺癌患者的大型研究中[9]，使用超過20個不同基因面板的NGS可以在臨床病理學模棱兩可的情況下準確地區分MPLC及肺內轉移，但是有9%的患者腫瘤未能檢測到基因突變，導致無法明確診斷。相比之下，一項規模較小的研究（包括50例患者）使用了由50個基因面板的NGS來區分多種原發性肺癌和肺內轉移，可以鑒別77%的病例[10]。Chang等[11]通過比較不同面板的NGS檢測結果，認為相對小面板的NGS，廣譜的NGS可以同時檢測更多的基因突變，更詳細地描述腫瘤的突變圖譜，從而更好地識別腫瘤克隆性起源。但全基因組測序、全外顯子測序因其價格昂貴導致在臨床上難以普及，相比之下，靶向測序聯合病理組織學可以鑒別94%的病例，且對指導后續的靶向治療同樣有指導意義[12]。就目前而言，分子生物技術仍存在諸多爭議且費用昂貴的缺點，而無法在臨床工作中推廣使用。在本研究中，同時性多原發肺癌的診斷基于M&M標準，同時綜合考慮了新的國際多學科肺腺癌分類要素、影像學特征及臨床表現，因此其預后良好，這或許是排除了部分肺癌肺內轉移的患者。

目前，多原發肺癌仍缺乏高水平的證據指導臨床治療，大多數肺癌中心建議多學科綜合治療，即以手術治療為主，結合SBRT及內科治療的綜合治療模式，對于無絕對手術禁忌癥的患者，應積極考慮手術治療，在盡可能完整有效切除腫瘤同時，也要盡可能多地保留健康肺組織，但是MPLC的標準手術策略和最佳切除范圍還有待確定。外科醫生通常根據患者的一般情況、腫瘤的大小和位置，再結合自身經驗來選擇外科手術方式。同時性多原發肺癌的手術方式選擇：1）當病灶均位于同一肺葉，一般選擇肺葉切除；2）如果病灶位于同側不同肺，行同期手術，主病灶行肺葉切除，次要病灶行肺部分切除；3）對于病灶位于雙側肺，更多選擇分期手術治療，一般兩次手術的時間間隔應在3個月至4個月[13]。若行同期手術切除，應從相對簡單的一側開始手術，減少健康肺組織損失，并盡可能簡化手術，再對側肺行更復雜的手術[14]。本研究中，25例單側多原肺癌患行同期手術治療，更多行肺葉+亞肺葉切除，對于11例雙側多原發肺癌，經術前詳細評估后，其中5例心肺功能良好，故行同期手術治療，另外6例行分期手術治療。

立體定向放射療法（stereotactic body radiation therapy，SBRT）、化療等內科治療具有替代手術的作用。對于心肺功能差的MPLC患者，SBRT是一種安全且有效的局部治療方法[15]。關于MPLC術后輔助化療目前尚無明確的適應癥，僅根據術后的 TNM 分期是否需要輔助的化療，目前研究[16]表明術后輔助化療在淋巴結轉移的患者可得到更明顯的生存獲益。基因治療及免疫治療現成功應用于單發性肺癌，而在同時性多原發肺癌方面缺乏系統性研究，這仍需要進一步的探討。

綜述所述，同時性多原發肺癌愈來愈多見，這給臨床醫生帶來更多的挑戰。同時性多原發肺癌的診斷應基于病理結果，并結合臨床病史、影像學表現、分子遺傳學特征等多個因素。治療上更多地以手術為主的綜合治療模式。