復方紅豆杉膠囊聯合BEV、TC化療對復發性卵巢癌患者的效果觀察

宋娟

卵巢癌是常見的婦科惡性腫瘤，患病率、復發率和致死率均居高不下。調查顯示[1]，近10年來我國卵巢癌的患病率、死亡率分別增長30%、18%，危害甚為嚴重。貝伐珠單抗(BEV)聯合紫杉醇＋卡鉑(TC)化療是復發性卵巢癌患者常用的治療方案，既往報道證實該方案有一定效果[2]。但是由于患者病情進展迅速，部分病例難以達到預期的療效，生存率較低。此外化療還可損傷機體免疫力，增加感染風險。因此如何增強復發性卵巢癌患者的療效、避免化療所致的免疫損害是當前該領域醫務工作者關注的重點[3-5]。復方紅豆杉膠囊是癌癥患者常用的中成藥，可祛邪扶正、散結消腫，在卵巢癌患者中有確切療效[6]。但該藥物聯合BEV、TC化療對復發性卵巢癌患者是否更為有效及其具體作用尚需進一步研究。故而本研究特開展如下對照試驗，旨在為此類患者提供新的、可行的治療方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取醫院2014年2月至2019年2月收治的82例復發性卵巢癌患者，納入標準：均為卵巢癌腫瘤減滅術術后復發患者；均符合BEV和TC化療指征；均對本研究知情同意。排除標準：轉移性卵巢惡性腫瘤患者；近3個月內接受過細胞免疫治療或使用免疫增強藥物者；伴有嚴重臟器功能不全或其他危及生命安全的疾病者；有精神障礙者。將選取的患者按SAS 5.0軟件生成的隨機數字表分為兩組。觀察組年齡30～65歲，平均年齡(53.45±7.50)歲，腫瘤細胞分化程度：低分化12例、中分化20例、高分化9例，腫瘤直徑3.5～12 cm，平均直徑(7.50±2.15)cm；對照組年齡33～67歲，平均年齡(54.50±8.05)歲，腫瘤細胞分化程度：低分化10例、中分化21例、高分化10例，腫瘤直徑4.0～12.5 cm，平均直徑(7.65±2.08)cm。兩組患者的數據具有可比性(P＞0.05)。

1.2 方法 兩組均予以BEV、TC化療：BEV (齊魯制藥有限公司，國藥準字S20190040，規格：4 mL∶100 mg)15 mg/kg，靜脈滴注；紫杉醇(北京協和藥廠，國藥準字H10980068，規格：5 mL∶30 mg)135 mg/m2溶于500 mL葡萄糖溶液中3 h內滴完，卡鉑(辰欣藥業股份有限公司，國藥準字H20059009，規格：50 mg)300～400 mg/m2靜脈滴注。每3周為1個周期，共化療3個周期，每2個周期間休息1周，總治療時間共持續12周。

觀察組同時予以復方紅豆杉膠囊(重慶賽諾生物藥業股份有限公司，國藥準字Z20026350，規格：0.3 g×12粒)，2粒/次，3次/d服用，共持續12周。1.3 觀察指標 ①對比兩組療效：參照《實體瘤療效標準》1.1版[7]將治療效果分為完全緩解、部分緩解、穩定、進展，其中治療后目標病灶消失且維持時間不短于4周者記為完全緩解；治療后目標病灶長徑之和縮小≥30%且維持時間不短于4周者記為部分緩解；治療后目標病灶長徑之和縮小＜30%或增大＜20%記為穩定；治療后目標病灶長徑之和增大≥20%或出現新病灶記為進展。除進展外所占比例之和記為總有效率。②對比兩組治療前后血清腫瘤標志物水平：包括甲胎蛋白(AFP)、癌細胞抗原125(CA125)、血管內皮生長因子(VEGF)，均采用酶法測定。③對比兩組治療前后T細胞免疫指標變化：包括CD3+、CD4+、CD4+/CD8+，采用流式細胞儀測定或計算。④對比兩組不良反應：常見不良反應有惡心/嘔吐、脫發、骨髓抑制等。

對比兩組患者治療后6個月、12個月生存率。

1.4 統計學方法 采用SPSS 19.0軟件進行數據分析，計量資料用(±s)表示，采用t檢驗，計數資料用率表示，采用χ2檢驗，并進行Kaplan-Meier生存分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者總有效率比較 兩組所有納入病例均完成治療計劃。觀察組總有效率高于對照組(χ2＝4.661，P＝0.031)。見表1。

表1 兩組患者總有效率比較(n)

2.2 兩組患者治療前后腫瘤標志物水平比較治療后兩組腫瘤標志物水平均下降，且觀察組均低于對照組，上述差異均有高度統計學意義(P＜0.001)。見表2。

2.4 兩組患者不良反應比較 觀察組惡心/嘔吐、脫發、骨髓抑制發生率與對照組比較差異均無統計學意義(P＞0.05)。見表4。

表2 兩組患者治療前后腫瘤標志物水平比較(±s)

表2 兩組患者治療前后腫瘤標志物水平比較(±s)

注：與治療前對比，*P＜0.05。

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表3 兩組患者治療前后T細胞免疫指標比較(±s)

表3 兩組患者治療前后T細胞免疫指標比較(±s)

注：與治療前對比，*P＜0.05。

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表4 兩組患者不良反應比較 單位：%

2.5 兩組患者治療后6個月、12個月生存率比較觀察組治療后6 個月、12 個月生存率分別為90.24%(37/41)、75.61%(31/41)，對 照 組 分 別 為82.93%(34/41)、51.22%(21/41)，治療后6個月兩組生存率相近(χ2＝0.945，P＝0.331)，治療后12個月觀察組生存率高于對照組(χ2＝5.256，P＝0.022)。生存曲線見圖1。

圖1 兩組患者Kaplan-Meier生存曲線

3 討論

卵巢癌病因復雜，其發生原因與遺傳因素、激素紊亂、致癌物質接觸等均有密切關聯，并且低分化、腹水腫瘤細胞陽性均是卵巢癌腫瘤減滅術術后復發的危險因素[8]。復發性卵巢癌病例大多不符合再次手術治療指征，在臨床上，其治療難度增大。龔劍鋒等學者的研究指出[9]，血清AFP、CA125和VEGF均是卵巢癌患者常見的血清腫瘤標志物，在卵巢癌患者中其水平均升高，且與腫瘤細胞分化程度、是否復發及預后均密切相關。此外，化療所致的機體免疫損傷也是臨床上常見的棘手問題。故而在復發性卵巢癌患者臨床治療方案選擇上不僅應當考慮能夠增強療效，還需注重控制血清AFP、CA125和VEGF水平，同時減輕化療所致的機體免疫損傷。而如何采取有效的治療方案解決上述問題仍需進一步探討。

本研究中觀察組治療后總有效率高于對照組，治療后血清AFP、CA125和VEGF水平較治療前顯著下降，觀察組治療后水平均顯著低于對照組，提示對復發性卵巢癌患者予以復方紅豆杉膠囊聯合BEV、TC化療有助于增強治療效果，有助于控制血清腫瘤標志物水平。BEV屬于一種單克隆抗體，有助于抑制VEGF，近幾年在各種轉移性、復發性惡性腫瘤患者中經常被用到。TC化療方案是復發性卵巢癌患者的常用方案，其中紫杉醇屬于一種二萜類化合物，有一定的抗腫瘤活性；卡鉑屬于一種廣譜抗腫瘤藥物，對卵巢腫瘤生長的控制效果較強。然而，BEV聯合TC化療對部分復發性卵巢癌患者的治療效果仍然難以令人滿意[10]。復方紅豆杉膠囊由紅豆杉、紅參、甘草精制而成，紅豆杉可消腫止痛，紅參大補元氣、補腎壯陽、扶正祛邪，甘草清熱解毒、補中益氣，故諸藥合用可奏祛邪散結、消腫止痛、培本固元之效[11]。現代藥理研究指出[12]，紅參中富含人參總皂苷和雷公藤紅素，二者均可抑制人卵巢癌細胞株生長和增生，促進其凋亡，證實兩種成分均有抗卵巢癌活性。另有報道顯示[13]，復方紅豆杉膠囊可抑制卵巢癌荷瘤裸鼠腫瘤生長，降低腫瘤體積和質量，推測與調控線粒體途徑促進惡性腫瘤細胞凋亡相關，且高劑量的復方紅豆杉膠囊抗腫瘤效果優于環磷酰胺，證實該藥物具有抗卵巢腫瘤功效。因此將復方紅豆杉膠囊聯合BEV、TC化療可增強對復發性卵巢癌患者的抗腫瘤作用，血清AFP、CA125和VEGF水平均可被抑制。

復發性卵巢癌患者長期受疾病所累，再加上化療藥物對機體正常組織結構和功能造成的傷害，使得患者的免疫功能嚴重受損。有報道顯示[14]，惡 性 腫 瘤 患 者 化 療 后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水 平 均顯著下降，可增加機體感染的風險，影響臟器功能，主要與化療藥物損傷患者免疫系統有關。本研究中對照組經化療藥物治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均下降，與上述報道結論相符，表明BEV、TC化療可損害復發性卵巢癌患者的T細胞免疫功能。此外，本研究中觀察組治療后與治療前T細胞免疫指標無明顯變化，且治療后觀察組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均高于對照組，表明聯合應用復方紅豆杉膠囊可避免BEV、TC化療所致的T細胞免疫損害，彌補化療藥物副作用導致的治療缺陷。復方紅豆杉膠囊中的多種成分均可保護機體免疫器官和功能，增強機體抵抗力，從而可抑制惡性腫瘤細胞免疫逃逸[15]。本研究中兩組藥物不良反應發生率、治療后6個月生存率均相當，表明兩種治療方案對近期生存率的影響相當，且應用復方紅豆杉膠囊安全性較高，未增加藥物不良反應。但觀察組治療后12個月患者生存率更高，說明復方紅豆杉膠囊聯合BEV、TC化療可提高復發性卵巢癌患者治療后12個月的生存率。

綜上所述，建議對復發性卵巢癌患者在實施BEV、TC化療的同時聯合復方紅豆杉膠囊，可增強抗腫瘤效果，顯著控制腫瘤標志物水平，還可避免患者T細胞免疫功能損害，安全性較高。盡管治療后6個月的患者生存率與單純BEV、TC化療相當，但可提高患者治療后12個月的生存率，值得在臨床上推廣應用。