絲裂霉素治療食管良性狹窄的臨床應用進展

李純純 陳炳芳 張銀

常州市第一人民醫院消化內科（江蘇常州213003）

食管良性狹窄是由多種原因導致的慢性食管非腫瘤性損傷及纖維化從而引起的臨床常見疾病，包括誤服腐蝕性物質、放療損傷、食管術后吻合口狹窄、胃食管反流等［1-2］。隨著近年來食管癌早期篩查診斷技術的提高，內鏡黏膜切除術（endoscopi mucosal resection，EMR）以及內鏡黏膜下剝離術（endoscopic submucosal dissection，ESD）后的食管狹窄在臨床上更常見。文獻中報道了大面積食管ESD 術后狹窄的發生率為56%～76%，而食管切除術后吻合口狹窄和食管閉鎖修復術后吻合口狹窄發生率分別為10% ～43%、18% ～50%［3-5］。吞咽困難是食管狹窄的最常見癥狀，當狹窄阻塞食管內腔的50%以上時，就會發生吞咽困難，常合并嘔吐、反復食管異物、消瘦，嚴重影響患者的正常生活［6］。目前食管良性狹窄的治療主要包括：（1）內鏡下治療：包括內鏡下探條或球囊擴張、內鏡下支架置入、內鏡下狹窄切開、局部注射藥物等；（2）外科手術：通過手術繞過狹窄段重建消化道等。近年來可用于治療食管良性狹窄的支架主要包括可膨式支架（金屬、塑料或可生物降解支架）、藥物洗脫支架、防移位支架等。支架置入后可能出現胸痛、出血、胃食管反流、支架移位或者脫落、組織增生、再狹窄、食物嵌頓等并發癥。故臨床上不將支架置入作為食管良性狹窄的一線治療方法［7-8］。大多數良性狹窄的患者經數次內鏡下擴張即可達到長期緩解，因此內鏡下擴張為臨床首選治療方案，但對于頑固性狹窄的患者，其再狹窄率高，反復擴張易增加穿孔及出血風險。

絲裂霉素（mitomycin C，MMC）是一種從鏈霉菌中分離提取的細胞周期非特異性抗生素，具有抗腫瘤和抗增殖雙重作用。絲裂霉素作為一種DNA 烷化劑，可以產生氧自由基/烷基化物和交聯DNA，抑制DNA 合成，以殺死腫瘤細胞。可用于治療胃癌、結直腸癌、胰腺癌、膀胱癌、淋巴瘤等各類型的腫瘤［9-11］。另一方面，局部應用絲裂霉素在傷口愈合過程中能夠抑制成纖維細胞增殖，促進成纖維細胞凋亡，從而達到抗纖維化的作用［12］。有研究表明絲裂霉素通過抑制DNA 依賴性RNA 合成來減少成纖維細胞膠原蛋白的合成；也可以在細胞周期的G1 和S 期后期抑制細胞增殖。近年來，絲裂霉素常被用于眼科手術、呼吸道、尿道或胃腸道（食管、直腸、肛門等）的瘢痕形成［13-16］。2002年有研究首次報道了局部使用絲裂霉素治療食管狹窄的病例［17］。自此之后相關研究及報道逐漸增多，然而，其使用方法及濃度在不同報道中卻差別很大。因此，本文對絲裂霉素在食管良性狹窄中的臨床應用進行綜述。

1 腐蝕性食管狹窄

兒童誤服腐蝕性物質后容易引起腐蝕性食管狹窄，這類狹窄一般病變范圍大且長度較長，易形成頑固性食管狹窄，需要在長時間內進行重復治療。反復擴張不僅給兒童及父母帶來心理、生活及經濟方面的影響，還會增加穿孔風險。如療效差則需行胃造瘺或手術重建消化道。

腐蝕性食管狹窄的形成一般分為3 個階段：（1）腐蝕性物質攝入后1 ～4 d 發生急性壞死及形成血栓；（2）3 ～12 d 潰瘍及肉芽組織形成；（3）3 周后為損傷愈合期，食管狹窄逐漸形成［18］。作為狹窄治療的輔助手段，絲裂霉素可通過抑制成纖維細胞增殖、減少膠原蛋白生成，降低狹窄復發率。

TüRKYILMAZ 等［19］構建大鼠腐蝕性食管狹窄模型，并于狹窄部位滴注不同濃度的絲裂霉素，通過統計分析羥脯氨酸（HP）、狹窄指數、組織病理學評分和體重變化等指標，表明絲裂霉素預防腐蝕性食管狹窄與劑量相關，較高濃度（0.4 mg/mL）絲裂霉素可有效抑制纖維化、改善狹窄。BUSTAMANTE 等［20］對比了大鼠腐蝕性損傷后應用絲裂霉素（0.1 mg/mL）的不同時間點與狹窄組織病理學的關系，結果表明：在食管損傷早期應用絲裂霉素可有效預防狹窄發生。

在過去的十余年，許多文章都提到了絲裂霉素對腐蝕性食管狹窄的治療作用。2019年RASHED等［21］的研究中對23 例反復擴張的腐蝕性食管狹窄患者局部應用絲裂霉素（0.1 mg/mL），分別通過棉條預先裝入連接內鏡末端靜脈曲張結扎帶的標準帽浸潤或使用注射針局部噴灑絲裂霉素的方法，結果顯示：對于患有腐蝕性食管狹窄的患者，局部應用絲裂霉素安全有效并可減少擴張次數。同年WISHAHY 等［22］對17 例腐蝕性食管狹窄患兒進行的前瞻性研究中，在4 個象限局部注射絲裂霉素（每組最大劑量1 mL，濃度1 mg/mL），研究結果支持絲裂霉素防止狹窄再形成的假設，而且肌內注射比局部應用效果更佳。

絲裂霉素用于食管長段狹窄同樣是有益及安全的。2015年EL-ASMAR 等［23］對21 例局部應用絲裂霉素（0.5 mg/mL）治療食管長段狹窄（狹窄長度＞3 cm）的患者進行研究，平均擴張次數為5.5 次，完全治愈率66.6%，結果表明輔助應用絲裂霉素后可有效降低治療平均擴張次數，提高成功率。2018年GHOBRIAL 等［24］的研究同樣證明局部應用絲裂霉素是治療長段難治性食管狹窄的有效藥物且治愈率是單純內鏡下擴張的兩倍。

綜上，各項研究均證明絲裂霉素的應用可明顯改善腐蝕性食管狹窄。

2 食管術后吻合口狹窄

食管狹窄的另一常見病因是食管部分切除或食管修復術后吻合口狹窄。狹窄造成的吞咽困難嚴重影響患者生存質量。內鏡下球囊擴張、支架置入等方法可有效緩解食管狹窄程度，改善進食梗阻，但反復擴張造成的損傷是吻合口惡變的高危因素。

術后吻合口良性狹窄多發生在食管癌根治術后1年。2015年本中心對內鏡下擴張聯合注射絲裂霉素、地塞米松及單純擴張治療食管狹窄的研究［25］中，涉及了48 例食管癌、胃癌術后吻合口狹窄患者，結果表明聯合注射絲裂霉素安全有效，療效優于注射地塞米松及單純擴張。

食管吻合口狹窄也是先天性食管閉鎖（esophageal atresia，EA）修復術后常見并發癥之一。在2018年MADADI-SANJANI 等［26］回顧性分析了2 個中心共9 例EA 術后吻合口反復狹窄并接受內鏡擴張+絲裂霉素（分別為1、0.5 mg/mL）治療的病例，結果顯示：與單純擴張的歷史病例相比，聯合使用絲裂霉素并沒有減少狹窄緩解所需擴張次數。這可能與制備絲裂霉素濃度、EA類型、狹窄長度、胃食管反流等因素有關。而在2017年DIVARCI等［27］的研究表明局部應用絲裂霉素對EA 修復術后吻合口狹窄具有積極作用，但應對絲裂霉素劑量及應用方式進行更多研究。2019年LEY 等［28］一項回顧性研究中涉及25 例EA 術后吻合口狹窄患者，研究表明三個因素可能加強絲裂霉素應用的成功：包括單一狹窄、短狹窄和Ⅲ型食管閉鎖。

3 放療后食管狹窄

頭頸部或食管惡性腫瘤放療后，可繼發放射性黏膜炎癥，受放射部位的食管壁纖維化，彈性喪失，形成放療后的食管狹窄。隨訪中發現，原病變部位相比正常組織受到處方放射量照射更易發生食管狹窄［29-30］。

2007年ZUR 等［31］報道了1 例右咽旁間隙橫紋肌瘤放化療后食管上段狹窄的病例，該患者反復擴張無效，在第3 次球囊擴張后予內鏡下注射曲安奈德（10 mg）、絲裂霉素（1 mg/mL）治療，在33 個月的隨訪期中患者吞咽困難癥狀完全緩解，可接受正常飲食，生存質量明顯改善。在GILLESPIE等［32］對11 例頭頸部腫瘤放療后食管狹窄病例的回顧性研究中，狹窄部位內鏡擴張后局部應用絲裂霉素（0.5 mg/mL）5 min。19 個月隨訪過程中，患者飲食基線、MDADI 吞咽困難評估均顯著改善，且未出現明顯并發癥，研究提示絲裂霉素對放療后食管狹窄有效。但2019年GUSMON-OLIVEIRA等［33］對3 例頭頸部腫瘤放化療后食管狹窄患者注射絲裂霉素的前瞻性研究中，僅1 例患者獲得部分成功，其中出現了劇烈的頸部疼痛和潰瘍進展等不良事件。這可能與以下原因有關：狹窄復雜并伴有多次擴張、重復注射導致絲裂霉素累積、應用絲裂霉素于損傷黏膜附近的正常黏膜后沒有沖洗防止泄漏。

放療后食管狹窄相關研究樣本量小且隨訪時間有限，需要進一步研究確定應用絲裂霉素是否比單純擴張具有更多益處。

4 EMR/ESD 術后食管狹窄

近年來ESD 及EMR 在早期食管癌的治療中發揮重要作用，具有微創、整體切除率高等優點。但術后狹窄風險較高，尤其是病變累及范圍＞75%管周時，狹窄發生率可達70% ～90%，若全管周黏膜缺損，則術后狹窄的發生率高達100%［34-36］。

2012年MACHIDA 等［37］對5 例因淺表食管癌ESD 術后發生食管狹窄的患者進行了前瞻性研究，其狹窄在反復內鏡下球囊擴張術（EBD）后仍難以治療。研究者使用了球囊擴張加局部黏膜下注射絲裂霉素（0.5 mg/mL）的方法，1 ～2 個療程即可改善患者吞咽困難，研究證明EBD 及局部黏膜下絲裂霉素注射聯合使用對于ESD 術后難治性食管狹窄是可行和安全的。2014年WU 等［38］建立了內鏡下食管黏膜切除術（EEM）后豬食管黏膜狹窄模型，并對比了內鏡下多點注射絲裂霉素、常山酮（halofuginone，Hal）、轉化生長因子（transforming growth factor β3，TGF-β3）改善食管狹窄情況，結果表明絲裂霉素在預防狹窄方面最有效，其中低劑量（0.5 mg/10 mL）53.6%，高劑量（5 mg/10 mL）35 %。2015年本中心對74 例內鏡球囊擴張聯合絲裂霉素（10 mg/mL）或地塞米松（5 mg/mL）多點肌層注射治療食管狹窄患者進行了回顧性分析，結果表明應用絲裂霉素可延長患者無吞咽困難時間，并減少重復擴張的頻率［39］。2017年張婭等［40］的研究中17 例ESD 術后狹窄患者絲裂霉素治療后狹窄部位直徑由（0.26 ± 0.14）cm 增至（1.07 ± 0.12）cm，結果表明內鏡擴張聯合切開及局部注射絲裂霉素可增加食管直徑，改善吞咽困難等臨床癥狀。

5 絲裂霉素并發癥

絲裂霉素是一種抗腫瘤藥物，并發癥多數與劑量有關，主要包括骨髓抑制、惡心嘔吐和組織潰瘍、壞死、增生不良等，發生率較低。對多數輕微并發癥來說，對癥治療即可解決。多數人體研究中未報道黏膜損傷及穿孔發生。但在張婭等［40］的研究中有2 例ESD 術后狹窄患者注射絲裂霉素4 周后出現食管瘺。WU 等［38］的豬模型動物實驗中，1 只高劑量絲裂霉素動物因食道穿孔而死亡。GUSMON-OLIVEIRA 等［33］研究中，3 例頭頸部腫瘤放化療后食管狹窄患者均出現了不同程度的頸部疼痛和潰瘍加重，其中1 例患者在第一次注射絲裂霉素5 個月后死于注射部位的出血性潰瘍。這些并發癥產生的原因無法區分，不能排除內鏡擴張引起。

2010年VEEN等［41］對局部應用絲裂霉素的文章進行了系統綜述，其中納入了46 項研究，共538 例患者，結果顯示僅19 例患者（3.53%）報道副作用，其余均無系統性副作用、骨髓抑制等報道，短期隨訪結果安全性高。同時研究表明局部應用絲裂霉素后連續生理鹽水沖洗傷口可以減少周圍黏膜損傷、預防瘢痕形成。在眼科手術中使用絲裂霉素隨訪12年后，沒有惡性腫瘤或內皮細胞病變的病例報道［42］。在MACHIDA 等［37］研究中未觀察到局部組織損傷或全身性骨髓抑制，但1 例患者在ESD后13 個月檢測到淺表食管癌，不能排除病變受絲裂霉素影響的可能性。LEY 等［28］在患有腐蝕性食管狹窄的兒童應用絲裂霉素隨訪過程中發現1 例胃部化生，但無法確定是絲裂霉素引起的還是由腐蝕性病變或反復擴張引起的。目前絲裂霉素是否具有致癌性尚無定論。接受絲裂霉素治療的食管狹窄患者需進行長期隨訪及定期內鏡活檢。

6 絲裂霉素應用的局限性

絲裂霉素的應用技術尚無規范，不恰當的使用可能造成正常黏膜組織損傷或導致治療失敗。使用浸透絲裂霉素棉片為多數研究的首選方法。也有研究證報道了局部注射絲裂霉素的方法。MACHIDA等［37］將絲裂霉素局部注射到黏膜下層，而ZHANG 等［39］認為病變處的黏膜層已被瘢痕組織取代，因此注射針的深度達到食管肌層組織，結果顯示局部注射藥物沒有引起食管壁的壞死及其他不良反應。目前已有報道Nelaton 導管、微孔球囊導管、多孔噴霧導管等［24，43-44］新技術的使用，但相關研究較少，尚不能證明其臨床有效性。

絲裂霉素的使用濃度及時間尚無統一標準。目前無確切數據研究證明絲裂霉素局部應用的最佳劑量。當絲裂霉素濃度為0.1 mg/mL時，對培養的成纖維細胞具有抗增殖作用；當濃度為＞0.3 mg/dL時，對培養的成纖維細胞具有殺傷作用［45］。絲裂霉素多為藥劑師在治療開始前新鮮制備，濃度在0.1 ～2 mg/mL 之間。根據現有研究數據，不同劑量的成功率或并發癥沒有太大差異。但基于細胞培養、動物和臨床研究，絲裂霉素的最常用劑量為0.4 mg/mL。仍需具體研究比較不同濃度和劑量的絲裂霉素的治療效果和安全性。另一方面暴露時間也影響絲裂霉素療效。各項研究中局部應用絲裂霉素的持續時間在1 ～5 min 不等。從目前的文獻來看，不能得出更高的濃度和（或）更長的使用時間會導致更好臨床效果的結論，需要臨床進一步研究。

目前關于絲裂霉素應用的研究樣本量小、隨訪期短，后續需要更大樣本量的前瞻性研究來確定絲裂霉素最佳應用方法、最佳劑量、濃度和暴露持續時間，延長隨訪時間以確定有無遠期并發癥。

綜上所述，局部應用絲裂霉素對于食管良性狹窄或單純擴張治療無效的頑固性食管狹窄患者來說是安全有效的。但絲裂霉素的最佳濃度、給藥方式和時間有待臨床進一步研究。