免疫檢查點抑制劑的內分泌毒性及臨床應對策略

葉強 陳小燕

1廣州醫科大學研究生院（廣州511436）；2深圳市寶安區福永人民醫院內分泌科（廣東深圳518000）；3廣州醫科大學附屬第一醫院內分泌科（廣州510120）

腫瘤免疫療法是近年來應用于臨床的腫瘤治療新手段，以免疫檢查點阻斷劑（immune checkpoint inhibitor，ICPIs）為代表的腫瘤免疫治療改變了腫瘤治療的格局，同時也產生了一系列新的累及多器官系統的不良反應，免疫相關不良反應（immune-related adverse events，irAEs）/毒性常累及皮膚、腸道、肺、肝臟、內分泌器官等靶器官。目前國外關于ICPIs 治療后內分泌器官不良事件的研究較多，早期多為研究細胞毒性T 淋巴細胞相關抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）類阻斷劑的內分泌不良事件，隨著時間的推移，程序性死亡蛋白1（programmed cell death protein 1，PD-1）/程序性死亡分子配體1（programmed death-ligand 1，PD-L1）類阻斷劑的使用越來越多，對此類阻斷劑的不良事件的研究也同步增加。國產PD-1 類阻斷劑的各期臨床試驗中也有免疫相關不良事件的研究，其中少部分涉及到內分泌不良事件。我國人群使用此類藥物的內分泌不良事件的臨床特點很有可能與國外人群不同，研究本國人群使用ICPIs 之后的內分泌不良事件很有必要性，也必將發現一些不同于國外人群的新的特點，對我國晚期腫瘤患者使用ICPIs 后的內分泌不良事件早發現、早處理很有意義。本文就ICPIs 相關內分泌器官受累的臨床特點、可能的發病機制及應對策略作一綜述。

1 ICPIs 類藥物概述

目前最廣泛應用的免疫治療方法是靶向可活化T 淋巴細胞的免疫檢查點單克隆抗體。CTLA-4 類阻斷劑與T 細胞上CTLA-4 分子結合，阻礙CTLA-4分子與其配體的相互作用，從而增加T 細胞的活化和增殖，最終實現抗腫瘤作用，代表藥物為伊匹單抗（Ipilimumab）和替西利姆單抗（Tremelimumab）。因為在許多癌癥中，腫瘤固有的PD-L1 信號通路通常處于異常激活狀態［1］，PD-1/PD-L1類阻斷劑通過阻斷這一信號通路的激活，繼而再通過一系列機制來清除腫瘤細胞。PD-1 類阻斷劑代表藥物有帕博利珠單抗（Pembrolizumab）和納武單抗（Nivolumab）；特瑞普利單抗（Toripilimab）是首個國產PD-1 阻斷劑。PD-L1 類阻斷劑代表藥物有阿特珠單抗（AtezolIzumab）、德瓦魯單抗（Durvalumab）。

2 ICPIs 導致的內分泌器官損傷的臨床特點及發病機制

2.1 甲狀腺的免疫相關不良事件ICPIs可能會引起甲狀腺相關不良事件，PD-1 類阻斷劑更常見；ICPIs 治療后的Graves 病導致甲狀腺功能亢進的病例則較為少見，多見于使用抗CTLA-4 類阻斷劑的患者［2］。一項薈萃研究顯示，抗CTLA-4阻斷劑誘發甲狀腺功能減退的發生率為3.8%、甲狀腺功能亢進的發生率為1.7%［3］。在PD-1類藥物的研究中，國產信迪利單抗（Sintilimab）治療后發生甲狀腺功能減退發生率20%［4］，Toripilimab治療后甲狀腺功能減退發生率為11.2%，2.1%發生甲狀腺功能亢進［5］。

在臨床表現上，大多數患者是無癥狀的，只是在例行檢查中發現甲狀腺功能異常，也有部分患者表現為甲狀腺功能減低的癥狀，或甲狀腺功能亢進的癥狀，有的則先甲亢隨后出現甲減，罕見危及生命的甲狀腺危象報告［6］。甲狀腺毒癥時表現為體重下降、心慌、畏熱、震顫、腹瀉等高代謝癥狀；患者出現甲減時，通常表現為乏力、體重增加、毛發脫落、畏寒、便秘、浮腫等癥狀。

ICPIs 導致的甲狀腺損傷的發病機制目前有多種觀點，有的研究認為CTLA-4 類阻斷劑導致的甲狀腺損害機制為針對甲狀腺細胞抗體的增加及相關細胞因子的增多，這些抗體和細胞因子與免疫相關的甲狀腺損傷有關［7］。還有一種發病機制的觀點認為PD-1 和PD-L1 基因多態性與發病有關［8-9］。

2.2 垂體的免疫相關不良事件ICPIs導致的垂體不良事件與CTLA-4類阻斷劑關系密切，PD-1/PD-L1類阻斷劑引起的垂體不良事件很少有報道。有些研究發現，Ipilimumab 治療的患者垂體炎的發生率為1.5% ～17%，而Nivolumab 治療的患者發生垂體炎的發生率僅有0.6% ～1.5%，聯合藥物治療導致垂體炎的發生率更高，Ipilimumab 聯合Nivolumab治療的發生率為4.0%～12.8%［10］。

ICPIs 導致的垂體不良事件的臨床表現取決于垂體激素缺乏的種類以及由于腺體腫脹而產生的壓迫效應，最常見的癥狀是頭痛和疲勞，尿崩癥罕見，視覺障礙也比較罕見，因為垂體的腫大通常是輕度的，不足以影響視交叉［11］。患者還會有垂體相關激素缺乏的癥狀，常見中樞性甲減、中樞性腎上腺皮質功能不全、低促性腺激素性性腺功能減退癥相關癥狀，如：乏力、疲勞、惡心、虛弱、嗜睡、閉經和性欲喪失等；也可能出現低血壓、低血糖的臨床表現［12］。

在發病機制方面有研究發現CTLA-4 自身抗體或Ipilimumab 與正常垂體細胞外表達的天然CTLA-4 蛋白的結合可能導致IgG1 介導的經典補體通路的激活［13-14］，從而導致垂體的炎癥損傷。另一項研究提示抗促甲狀腺激素（TSH）抗體、抗促卵泡激素（FSH）抗體和抗促腎上腺皮質激素（ACTH）抗體可能參與到垂體損傷的發病機制中［13］。總的來說，對于這種自身免疫性垂體炎的發病機制仍不清楚。

2.3 高血糖相關的免疫相關不良事件ICPIs 治療后糖尿病的發病率低。國內的一項Ⅰ/Ⅱ期有關Tislelizumab 的臨床試驗中發現1 ～2 級高血糖不良事件發生率為2%［15］。此外，與其他ICPIs 相比，Toripilimab 發生1 ～2 級高血糖事件的發生率為55.6%，同時合并血淀粉酶及脂肪酶升高，提示其對胰腺的影響較大［16］。ICPIs 聯合治療時與單藥治療時對比，顯著增加高血糖不良事件的發生率［16］。總的來說，ICPIs 導致的T1DM 發病率低，一旦發生易表現為嚴重的酮癥酸中毒事件，這種糖尿病主要由PD-1 類阻斷劑引起與上述特征的高血糖事件關系較CTLA-4 類阻斷劑更為密切［17］。

ICPIs 治療后出現胰島β細胞損傷時，可導致1 型糖尿病（T1DM）的發生。患者主要表現為胰島素缺乏的相關癥狀，如：多尿、口渴、體重下降，進一步加重則會表現為腹痛、呼吸酮味、意識改變等酮癥酸中毒相關癥狀［18］。有研究認為成人與兒童在ICPIs 治療后的糖尿病癥狀有所不同，兒童表現為明顯的多飲、多尿，而成人起病可能比較緩慢，類似2 型糖尿病早期表現，該研究認為這種差異可能是由于兩者對于藥物副作用的耐受程度不同［19］。

目前考慮多種原因導致胰島β細胞破壞，從而導致胰島素不同程度缺乏。有研究發現：在ICPIs治療后的高血糖患者中，谷氨酸脫羧酶（GADA）抗體、酪氨酸磷酸酶（IA-2A）抗體以及鋅轉運體8（ZnT8）抗體可能介導了胰島β細胞的破壞［17］。有研究提示HLA 亞型與ICPIs 相關的T1DM 有相關性［20］。綜上所述，ICPIs 導致的高血糖的發病機制仍未明了，仍需進一步研究來闡明。

2.4 腎上腺免疫相關不良事件免疫檢查點抑制劑同樣會引起腎上腺的損傷，一項Meta 分析發現在使用CTLA-4 類阻斷劑的患者中的腎上腺損傷的發生率比使用PD-1/PD-L1 類阻斷劑的更高，PD-1阻斷劑腎上腺不良事件發生率為0.49%，PD-L1阻斷劑使用后的發生率為0.43%，而CTLA-4阻斷劑的發生率為5.32%，聯合治療時的發生率為4.05%［21］。

臨床表現方面主要為糖皮質激素和鹽皮質激素不足的相關但非特異性癥狀，如：惡心、虛弱、疲勞、厭食、腹痛、體重減輕、嗜睡、精神異常等。由于這種臨床表現可以用原有的腫瘤或治療本身來解釋，故在同時合并惡性腫瘤的患者中可能很難獲得及時診斷，如果不能得到及時診斷及治療，患者最終會發生腎上腺危象［22］。

ICPIs 導致的腎上腺損傷機制可能屬于自身免疫性腎上腺炎。有些研究發現在90%以上的自身免疫性腎上腺炎患者中存在腎上腺皮質自身抗體和21-羥化酶抗體［23］。遺傳基因多態性也可能是病因，例如，有研究發現PD-1 和PD-L1 的遺傳基因多態性與Addison 病和自身免疫性甲狀腺疾病有關［8］。

2.5 甲狀旁腺免疫相關不良事件ICPIs 影響甲狀旁腺的病例較為罕見，僅有少量個案報告。WIN 等［24］報告了1 例使用Ipilimumab 加Nivolumab治療的患者，在第1 次給藥治療后6 周出現急性低血鈣癥狀，患者表現為雙手僵硬、喉嚨有阻塞感、頭暈眼花、皮膚感覺異常，實驗室檢查提示為低鈣血癥、低鎂血癥、高磷血癥，測甲狀旁腺激素水平偏低，25 羥維生素D 水平升高，心電圖提示為長QT 間期。ICPIs 導致的甲狀旁腺不良事件發生率盡管較低，但一旦發現，可誘發嚴重的心律失常甚至危及患者生命，值得臨床重視。

在ICPIs 治療后甲狀旁腺損傷機制方面，有研究發現在ICPIs 治療后低鈣血癥的部分病例研究中發現了鈣敏感受體（Ca-SR）抗體，認為這些抗體的破壞作用可能與導致低鈣血癥有關［25］。可見，目前ICPIs 導致的甲狀旁腺以及腎上腺損傷發生的機制研究較少，機制尚不清楚。

3 內分泌器官不良事件的處理策略

3.1 嚴重程度分級針對內分泌器官的免疫相關不良事件的分類和嚴重程度分級，國內外指南給出了各自的不同分級建議。嚴重程度分級參考美國國立衛生研究院和美國國立癌癥研究所制定的《常見毒副作用術語評定標準（Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE）》分級標準，分為1 ～5 級（其中1 級：輕微的，2 級：中度的，3 級：嚴重的，4 級：威脅生命的，5 級：死亡）［26］。早期指南參考了CACTE 標準中的內分泌器官不良事件的嚴重程度分級標準，此后發現這些標準并不能完全體現內分泌器官損傷的嚴重程度，國內外指南在CACTE 標準上結合不同內分泌器官不良事件的特點，給出了各自的嚴重程度分級標準。例如2017年美國腫瘤免疫治療學會（SITC）制定的《免疫檢查點抑制劑相關的毒性管理專家共識》按《常見毒副作用術語評定標準（CTCAE）》4.0 版中標準結合自身的觀點給內分泌器官不良事件的嚴重程度分級為1 ～4 級；對甲狀腺不良事件分為“甲亢和甲減”兩類；對ICPIs 治療后垂體不良事件嚴重程度分級為1 ～4 級；對ICPIs 治療后高血糖嚴重程度分級為1 ～4 級（1 級：正常參考值上限＜空腹血糖＜8.9 mmol/L；2 級：8.9 mmol/ L＜空腹血糖＜13.9 mmol/L；3 級：13.9 mmol/ L＜空腹血糖＜27.8 mmol/L，需要住院治療；4 級：空腹血糖＞27.8 mmol/L，危及生命）。不過該指南對ICPIs 治療后腎上腺、甲狀旁腺不良事件的嚴重程度沒有給出分級意見［27］。2019年美國臨床腫瘤學會（ASCO）制定了《免疫檢查點抑制劑治療：美國臨床腫瘤學學會臨床實踐指南》，該指南按《常見毒副作用術語評定標準（CTCAE）》（5.0 版）對ICPIs 治療后出現的垂體損傷和腎上腺損傷給出了G1～G4 級的嚴重程度分級；對糖尿病的嚴重程度按G1～G4 分級，和SITC 的糖尿病嚴重程度分級的血糖指標一致，但強調了根據患者是否合并酮癥、是否有1 型糖尿病證據、是否影響日常生活自理能力來輔助分級［28］。各指南對甲狀旁腺不良事件的嚴重程度分級都沒有給出具體分級標準。

3.2 防治策略隨著臨床上免疫治療后內分泌不良事件增多，各國指南關于在ICPIs 治療前的基線篩查越來越重視，逐漸強調治療前針對內分泌器官功能狀態的基線檢查，對內分泌不良事件的高危人群進行篩查以及對內分泌不良事件的相關癥狀進行患者教育，以便早期發現這些不良事件。例如：2020年美國國家綜合癌癥網絡（NCCN）發布的《NCCN 臨床實踐指南：免疫治療相關毒性的管理》對ICPIs 治療前的處理較為詳細，強調了治療前的內分泌相關不良事件的教育，以便出現相關癥狀時及時向自己醫療團隊匯報。該指南建議在ICPIs 治療前，常規檢查血清皮質醇（早晨）、TSH、游離甲狀腺素、血糖，此后每次治療前或免疫治療期間每4 周重復一次，此后如果發現化驗異常或出現垂體炎或腎上腺損傷相關癥狀，則進一步完善黃體生成素（LH）、FSH、睪酮（男性）、雌二醇（女性）、ACTH 等檢查［29］。2019年中國臨床腫瘤學會（CSCO）出版的《免疫檢查點抑制劑相關的毒性管理指南》對ICPIs 治療前的患者教育以及治療前后的篩查指標、間隔時間的建議和其他指南類似，但該指南還特別強調ICPIs 治療前對特殊人群進行評估，例如：自身免疫性疾病患者、人免疫缺陷病毒感染者、一般情況較差患者、老年患者等，以評估是否適合ICPIs 治療［30］。

3.3 診斷及治療措施國內外指南均提示根據實驗室檢查結果來診斷此類不良事件，因為在晚期腫瘤患者中有時缺乏特異性癥狀。各指南的治療方法是類似的，都強調及時暫停ICPIs 治療，直到嚴重程度等級恢復到1 級時才能重新開始，都強調了要及時咨詢內分泌科醫生。甲狀腺不良事件主要是甲狀腺毒癥的抗甲狀腺治療及對癥治療，出現甲減時的甲狀腺激素替代治療，出現了伴有疼痛的甲狀腺炎時建議類固醇激素治療。對于垂體不良事件，大部分指南診斷垂體不良事件是根據ICPIs 治療病史，結合癥狀體征、實驗室檢查以及垂體影像學檢查來診斷；治療上，相關指南都建議先補充糖皮質激素，隨后再使用甲狀腺激素，性腺激素的補充可以用于沒有禁忌癥的患者；各指南都沒有建議補充生長激素，因為這對原發腫瘤的控制不利。針對高血糖不良事件的診斷主要是依據患者出現的高血糖相關癥狀，結合實驗室檢查來診斷；有些指南特別強調了與類固醇性高血糖及治療前就存在的2 型糖尿病進行鑒別；治療上，各指南均強調按高血糖的嚴重程度分級給予相應處理，均推薦及時暫停ICPIs 和及時使用胰島素治療，存在酮癥酸中毒時按指南中規定的流程來處理。各指南均是根據實驗室檢查來診斷腎上腺不良事件，按嚴重程度等級給予治療，必要時使用鹽皮質激素，出現嚴重的腎上腺不良事件時需要補液治療及大劑量氫化可的松治療，腎上腺危象時建議按相關指南給出的流程處理。對于罕見的甲狀旁腺不良事件，因為較為罕見，大部分指南都沒有給出診療意見，只有2019年《免疫檢查點抑制劑引起內分泌器官免疫相關不良事件的處理：日本內分泌學會的臨床指南》給出了診療意見［31］。2018年的《免疫檢查點抑制劑引起的內分泌急性并發癥管理》對危及生命的內分泌不良事件以及3 ～4 級內分泌不良事件給出了緊急處理流程［32］。

4 總結及展望

ICPIs 治療后內分泌不良事件的臨床表現與原發腫瘤相關癥狀不易區分，腫瘤科醫生及內分泌科醫生應該在臨床實踐中提高對該類不良事件的認識，對可疑癥狀提高警惕。如果能做到早發現、早處理這些內分泌器官不良事件，可能對患者的生存質量的提高以及進一步的抗腫瘤治療都有積極意義；對該類事件的處理應該在參考國外指南基礎上不斷去積累我國人群的處理經驗。