腎小球濾過率評估公式的優缺點及適用性

李浩源 孫葉麗 周萍

哈爾濱醫科大學第二附屬醫院1腎內科，2兒科（哈爾濱150086）

慢性腎臟病作為一種常見的經濟壓力和公共衛生事件，已被公認為在全球范圍內領先的公共衛生問題，且疾病的患病率逐年增高，正在成為中國所面臨的一項挑戰［1］。因而，如何在慢性腎臟病的臨床篩查、診斷和治療過程中，更好地對腎臟功能作出準確的評估，成為當下的熱門話題。腎小球濾過率（glomerular filtration rate，GFR）通常被認為是評價腎功能的金標準［2］，GFR 的準確評估對于評價醫學實踐，研究以及公共衛生中的腎功能格外重要［3］。因此，醫生需要一種能夠準確評估患者GFR 的實用方法，同時在選擇評估方法時，也要在成本和實用性之間以及所測GFR 的準確性之間取得平衡。近年來，針對不同人群應采取何種特異性和準確性均較強的評估公式，一直未有定論。尤其腫瘤患者、老年患者、糖尿病患者、心衰患者等特殊人群需要更為精確的評估公式，同時精確的評估公式對患者的指導治療也都有著極大的幫助。本文旨在總結目前GFR 評估公式的優缺點及適用性的相關進展，以及其中存在的問題及展望，以期為更好地評估腎臟功能和慢性腎臟病的研究和治療提供參考。

1 GFR 的測量方式

1.1 通過外源示蹤劑的清除率測量外源示蹤劑主要包括菊粉、放射性藥物、碘造影劑等。菊粉及其測定方法尚不廣泛，且耗時長成本高，用菊粉的血漿清除率評估GFR，結果會偏高，且需要受過訓練的人員。因此，全球很少有中心進行腎臟菊粉清除。放射性藥物有著放射性產品固有的限制，如：懷孕時的禁忌證，放射性產品的管理等。此外，碘造影劑的測試也必須由訓練有素的專業人員進行，要求重復和定時的血液樣本和嚴格的采樣條件，同時還需良好的醫療環境，主要是由于該測試有不耐受標記物的使用風險，同時碘海醇的分布速度很慢，為了獲得良好的測量精度，耗時較久，以上在當前實踐中都不太易實現［3-4］。因此在常規臨床實踐中，更多地使用內源性物質。

1.2 通過內源性物質測量內源性物質中肌酐是使用最廣泛的，可用來計算清除率以估算GFR。但單純利用血清肌酐測量，測量結果容易受到性別、年齡、膳食等因素的影響，因此不推薦單獨利用血清肌酐來評估腎功能，由此研究者們開發了許多以血清肌酐為主的評估公式來評估GFR。此外，胱抑素C 的血藥濃度與肌肉的質量和腎小管分泌物無關，因而在沒有可靠的參考方法時，可成為肌酐的替代，用于評估腎功能和GFR［5］。

2 常見的GFR 評估公式及其優缺點

2.1 Schwartz 公式1976年，針對兒童進行研究總結得出Schwartz 公式：測得內生肌酐清除率=身高（cm）÷血肌酐（μmol/L）×K 值，其原理在于，研究發現兒童生長過程中血肌酐和GFR 之間的復雜關系，并促使研究人員通過將血肌酐與身體大小或年齡的某些參數聯系起來，由此開發出估算GFR的經驗公式，其中公式以肌酐清除率為參考標準進行研究，用于估算兒童GFR，同時表明該公式優勢在于可以快速確定GFR 和避免收集尿液。此外該公式也存在不足，KIRELIK 等［6］基于先前接受過豐坦手術的患者進行分析發現，床旁的Schwartz 公式可能會高估接受肺動脈下心室曠置術的小兒患者的GFR，并提出胱抑素C 可替代肌酐并能更好地估計該人群腎臟功能。總之，鑒于該公式簡單且能準確評估GFR 及其評估的快速性，該公式仍然是兒童中較為常用的公式，但在針對不同人群時，系數K 值的確定仍存在改進空間。

2.2 Filler 公式2003年研究得出Filler 公式：log（GFR）=1.962＋［1.123×log（1/胱抑素C）］（其中胱抑素C 的單位為mg/L），研究過程中納入患有各種腎臟病變的兒童，且每人均接受GFR 掃描，同時測身高，血清肌酐進而得出結論。該公式原理在于研究者在實驗中得出胱抑素C 的中位數和倒數范圍，且倒數范圍呈正態分布，發現胱抑素C 的倒數與GFR 相關，進而作圖發現數據未遵循直線，而是需要利用對數才能獲得直線圖，之后利用對數轉換后的數據，進行逐步回歸分析來獲得公式。此外，侯玲等［7］的研究表明，Filler 公式的優點在于相比于其他公式能更好地用來評估中國慢性腎臟病兒童的腎功能，但其缺點也是仍然存在估計值過高或過低的情況。

2.3 腎臟病飲食調整研究（modification of diet in renal disease，MDRD）公式美國腎臟疾病膳食改良工作組得出當前簡化MDRD 公式為：GFR［mL/（min· 1.73 m2）］=175×血肌酐-1.154×年齡-0.203（×0.742，女性）（其中血肌酐單位為mg/dL；年齡單位為年）。1999年美國腎臟疾病膳食改良工作組根據慢性腎臟病患者的基線數據資料，以125I-碘他拉酸鈉清除率作為參考，同時在實驗中的基線期，對患有慢性腎臟疾病的患者進行了GFR，血清肌酐和一些影響它們之間關系的變量的測量，進而研究者們從MDRD 研究數據中開發出一個方程，來改善對GFR 的預測，即MDRD 公式，為提高準確性和精確性，研究員們又用同位素稀釋質譜法對上述患者的血肌酐水平進行重新測量，應用于重新表達的MDRD 公式。盡管MDRD 的使用較早，但其仍具有其他公式不可替代的優點。BORREGO 等［8］的分析發現，較于MDRD 公式，慢性腎臟病流行病合作研究（chronic kidney disease epidemiology collaboration，CKD-EPI）公式明顯高估了1期和2 期慢性腎臟病的GFR。根據CHALA 等［9］的研究顯示，MDRD 公式不僅可以減少重復的實驗室檢查，還可節省患者和公共部門的成本。此外，CANDELA 等［10］也利用前瞻性數據庫，來確定常規術后腎功能血液檢查的效用，結果表明MDRD 公式估算的GFR 顯示出最佳的急性腎損傷預測能力，因此建議術后使用MDRD 公式來估計的GFR，以此能更好地預測心臟手術后1 d或2 d急性腎損傷的發生。此外，WHITNEY等［11］的研究發現，成年人腦癱越嚴重，腎功能越好，和他們的其他生物學系統并不一致。這種矛盾關系很有可能是由于下肢肌肉并非是真正的由腎功能所驅動，因而對于這類患者使用基于肌酐的公式進行評估GFR，可能高估腎功能。總之，MDRD 公式不僅在評估1 期和2 期慢性腎臟病的腎功能時更為精確，而且其操作簡便易行，可以大大節約成本，還可更好地預測術后急性腎損傷的發生，但對于腦癱患者準確性并不高，因而腦癱患者建議選用基于半胱氨酸蛋白酶抑制劑C 的評估公式。

2.4 CKD-EPI 公式2009年研究得到了CKDEPI 公式：GFR［mL/（min·1.73 m2）］=141×min（血肌酐/k，1）a ×max（血肌酐/k，1）-1.209×0.993年齡（×1.018 女性）（女性k：0.7，α：-0.329；男性k：0.9，α：-0.411；血肌酐單位mg/dL；年齡單位：歲）。該公式是根據26 項研究，以8 254 例患者為開發組，3 896 例患者為驗證組得出的，并證實該公式的優點在于采用CKD-EPI 公式測得的患者GFR 的偏差明顯低于MDRD 公式。后來，隨著不斷的研究，CKD-EPI公式又被具體細分為式以胱抑素C、肌酐、胱抑素C 和肌酐為主要參數。通過KHALIDU 等［12］的研究發現，利用CKD-EPI 公式所得的估算出的腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR），在慢性腎臟疾病的分期和診斷中比MDRD公式的診斷效率更好，在用CKD-EPI 公式測量eGFR 時，在慢性腎臟病的所有階段，eGFR（肌酐-胱抑素C）的性能優于任何eGFR（肌酐）或eGFR（胱抑素C）。同時，在評估各種eGFR 時，同一種公式針對不同人群也會出現偏差，因而選擇公式時，要盡可能的全面和綜合。HU 等［13］通過數據分析發現，在大部分慢性腎臟病階段中，CKD-EPI 和肌酐-胱抑素C 公式之間的相關性更好且相互一致，針對慢性腎臟病患者的GFR 的綜合估計，更建議采用CKD-EPI 和肌酐-胱抑素C 公式。此外，KAKDE等［14］的回顧性研究發現在健康人群的GFR 估計中，CKD-EPI 方程顯示出比MDRD 更高的性能，并且在CKD-EPI 方程中，CKD-EPI（肌酐-胱抑素C）的精度最高，而CKD-EPI（胱抑素C）的偏差最小。同時，DAS 等［15］也得出相似結論，即在估算CKD患者和健康受試者的eGFR 方面，CKD-EPI 方程的性能優于MDRD 方程。總之，CKD-EPI 公式不僅診斷效率高，且評估更全面，此外以肌酐和胱抑素C 為主要參數時，評估結果的精度更高，性能更好。

2.5 Cockcroft-Gault（CG）公式1976年，COCKCROFT 等［16］得出Cockcroft-Gault 公式：內生肌酐清除率（mL/min）=（140-年齡）×體質量÷血肌酐（mg/dL）÷72（×0.85 女性），以24 h 肌酐清除率為參考標準，得出的最經典的GFR 評估公式，但研究對象的年齡、性別、體質量等具有局限性。HéBERT 等［17］前瞻性地收集數據，并在不同評估公式間比較，得出CG 公式已被證明能更好地預測心臟手術的生存率。此外，盡管已證明CKD-EPI 公式優于CG 公式，但當前指南建議利用CG 公式來評估使用非維生素K拮抗劑口服抗凝劑治療的患者的腎功能［18］。此外，該公式也存在著明顯的不足，CG 公式的性能取決于患者的年齡、體重和腎功能，臨床應用中仍有著局限性。LEE 等［19］研究了連續抗凝治療房顫的患者，結果表明，在體重不足和老年患者中，與非CG 公式相比CG 公式低估了腎功能。綜上所述，可得知雖然CG 公式存在著局限性，但在預測心臟手術的生存率和評估抗凝劑治療的患者的腎功能方面仍然具有優勢。因而關于CG 公式，還有很大的研究空間，建議提高CG 公式的準確性，從而更好地應用于臨床中。

3 GFR 評估公式在不同人群中的適用性

3.1 在腫瘤患者中的適用性腫瘤發病率逐年增高，腫瘤患者也越來越受到社會的重視，CHENG等［20］比較了445 例腫瘤患者使用同位素測得的GFR 和采用不同公式測得的eGFR，結果顯示所有eGFR 公式都傾向于高估eGFR，且誤差在中國腫瘤患者中是普遍廣泛的，其中MDRD 公式顯示出低偏差和高精度，但針對老年患者或eGFR ＞120 mL/min 的患者，發現MDRD公式準確性較低。此外，SCHMIDTS等［21］研究了130例骨髓瘤患者，經分析得出，為使骨髓瘤患者的GFR 估算標準化，建議使用CKD-EPI方程。當前許多腫瘤患者都在使用卡鉑進行治療，因而在利用基于eGFR 的Calvert 公式對卡鉑的劑量進行個性化設置時，eGFR 的準確性顯得很重要，對此WHITE-KONING 等［22］進行了研究，結果顯示利用CKD-EPI 公式測得的eGFR 顯示出最佳的精度，是Calvert 公式中GFR 的最佳估計值，更重要的是其性能也不受患者特征的影響。

3.2 在老年患者中的適用性如今，全球65 歲以上的人口正在以前所未有的速度增長，預計到2050年將達到16 億［23］，因而不得不提高對老年患者的重視。HAN 等［24］根據中國海南省的百歲老人研究發現，MDRD 和CKD-EPI 方程之間的一致性較強。HAN 等［25］總共納入966 例百歲老人和787例近百歲老人評估不同公式的適用性，經過分析比較，建議用MDRD 方程來計算沒有心血管疾病危險因素的95 歲以上老年人的GFR，用CKD-EPI方程計算肌酐水平＞1.5 mg/dL 的老年人的eGFR。同時，WANG 等［26］的研究也顯示，CKD-EPI 公式能在GFR 分布和死亡風險可預測性方面更準確地估計老年人的腎功能。由于老年人的肌肉質量、腎小管分泌的肌酐量、蛋白質攝入量等與普通人群不同，因此基于肌酐的eGFR 評估公式在應用時，也會與普通人群有所不同。由于GFR 評估公式在老年人中并不完全適用，因此未來需要建立更適合老年人的公式。

3.3 在糖尿病患者中的適用性糖尿病腎病是糖尿病最重要的并發癥之一，因此，準確評價其腎小球功能具有重要的意義。XIE 等［27］研究結果表明，在糖尿病患者個體水平上，CKD-EPI 公式在單個腎單位腎小球濾過率＞90 mL/（min/1.73 m2）和＜60 mL/（min/1.73 m2）這兩個亞組中比MDRD 方程更準確，但未發現兩者精度之間的差異，同時在具有較高GFR 值的糖尿患者中，CKD-EPI 公式的準確性更高。此外，XIE 等［28］的研究發現與非糖尿病組相比，糖尿病組中eGFR 公式的準確性較差，且在中國糖尿病慢性腎臟病患者中，CKD-EPI（肌酐-胱抑素C）在CKD-EPI 公式中表現最佳。由此可見，CKD-EPI 公式在大部分糖尿病患者中的適用性更高，但具體的適用范圍還待進一步明確，可通過大規模多中心的研究來完善。

3.4 在心衰患者中的適用性經調查發現，心衰患者常伴腎功能不全，且病死率會隨腎功能不全的惡化而顯著增加［29］。JONSSON 等［30］發現，僅基于肌酐的評估公式均不能準確預測心衰患者的eGFR，因而需要更精準的方法來確定心衰患者的eGFR。此外，腎功能的準確評價對心衰患者的預后也有著重要意義。有研究顯示，eGFR 可反映非ST 段抬高型急性冠狀動脈綜合征患者的預后情況，且CKD-EPI 公式所得的eGFR 能顯示出事件預測的最佳性能，因而在針對這些患者進行風險分層時，更推薦使用CKD-EPI 方程［31］。同時，JANG等［32］研究也發現，用胱抑素C 計算的eGFR 比僅用肌酐方程式預測的eGFR 能更準確地預測急性心力衰竭患者的預后。

4 總結與展望

GFR 的評估方式越來越多，也越來越精確，對于前文提到的腫瘤患者、老年患者、糖尿病患者、心衰患者也都有了進一步的認知與了解。根據MHC 等［33］的隊列研究顯示，MDRD 和CKD-EPI 公式都傾向于高估年輕患者的GFR 斜率，而低估老年患者的GFR 斜率，從而在年齡和eGFR 斜率之間產生反比關系，同時估算的GFR 斜率精度較差，此外重要的是，隨著年齡的增長，偏倚會發生較大的變化，這可能是由于肌肉質量隨時間的變化而產生的。對此需要進一步的研究來研究年齡對血清肌酐升高的影響，盡可能地精確數值。同時也有研究結果表明，GFR 評估公式在老年人和兒童中并不完全適用，由于老年人和兒童的肌肉質量、腎小管分泌的肌酐量與成人不同，因此應爭取以老年人和兒童為研究對象，制定適合老年人和兒童的腎功能指標的參考值范圍，開發出特定公式，這些對未來的臨床實踐具有重大意義。盡管目前使用的公式可在一定范圍內評估腎功能，但在一些需要了解分側腎功能或者準確判斷腎功能的受損情況時，仍需用腎動態顯像的方法測定GFR［7］，因而在這方面還需要進一步的研究。此外，當前的腎臟功能評估公式多數是基于外國人的，因此在應用于中國人時，需將公式本土化，盡可能排除種族差異所帶來的影響，同時也應盡可能地根據中國人的情況，制定出屬于本土的公式。同時，相比國外的實驗研究，我國目前的研究還多局限于單中心、小樣本，因而希望在未來工作中能聯合多中心、收集大樣本，彌補不足，進行更加深入的研究和探討，開發出適宜我國人民的GFR 評估公式。目前GFR 的評估還不夠精確，特異性也不夠強，因而需要更多大樣本、大數據的臨床試驗支持，為利用GFR 評估公式來輔助臨床治療展開更加廣闊的前景。