Ⅲ型干擾素在抗人類免疫缺陷病毒感染中的作用

丁亞 姚靜 彭小青 梁輝勇 蘇齊鑒，3

1廣西中醫藥大學（南寧530200）；2廣西中醫藥大學附屬瑞康醫院（南寧530011）；3欽州市第一人民醫院（廣西欽州535000）

據聯合國艾滋病規劃署數據統計，截止至2019年，全球人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染者數量約達3 800 萬，接受抗逆轉錄病毒療法（antiretroviral therapy，ART）治療的人數占發病人群的2/3［1］。ART 治療可以抑制艾滋病毒載量并維持CD4+T 淋巴細胞計數，使得艾滋病患者壽命延長，但卻無法根治。至今為止，只有柏林患者和倫敦患者通過異體造血干細胞移植得到治愈［2-3］，均與供體細胞受體CCR5 基因突變Δ32 有關。這種治療方法雖能完美治愈艾滋病，卻存在安全性和倫理問題，目前并不推崇。然而，這種特殊案例也體現了宿主基因多態性在疾病感染與治療中的潛在作用。先前的研究［4］表明，宿主對HIV 感染和疾病進展的敏感性差異很大。HIV 感染是多基因遺傳性的，單核苷酸多態性（single nucleotide polymorphisms，SNPs）遺傳變異約占人口水平這種特性中的28%～42%，而這種基因遺傳性可能與行為、細胞和免疫因素相關［5］。HIV自感染機體后，途經與CD4+T 表面分子結合，被機體病原體相關分子模式（PAMP）識別，激活一系列免疫相關信號通路等，其中任何一個節點都至關重要，識別受體和免疫應答因子的基因多態性導致HIV 感染易感性和疾病發展結局不盡相同。其中干擾素（IFN）作為固有免疫應答的關鍵組成部分，IFN 基因區域的SNPs 與艾滋病抗病毒免疫應答密切相關。本文將著重敘述Ⅲ型干擾素抗HIV作用及其基因多態性與艾滋病關聯的研究進展。

1 Ⅲ型干擾素成員和生物活性

根據干擾素的結構特征、所用受體和生物活性，干擾素可分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型。人類的Ⅲ型干擾素基因位于19號染色體，包括IFN-λ1（IL-29）、IFN-λ2（IL-28A）、IFN-λ3（IL-28B）和新發現的IFN-λ4，分別由IFNL1～4基因編碼［6］。IFNL4是SNP rs368234815-ΔG 造成開發閱讀框架發生移碼變異而產生的新基因，攜帶rs368234815-ΔG/ΔG 的個體可以表達IFN-λ4［3］。

干擾素作為宿主先天性免疫第一線的關鍵角色，在宿主抵抗病毒感染中起重要作用。Ⅲ型干擾素和Ⅰ型干擾素通過不同受體復合物發出信號，但它們激活相同細胞內信號傳導途徑、生物學活性相似，具有抗病毒、抗腫瘤、抗細胞增殖和免疫調節等多種生物學功能［7］。

2 Ⅲ型干擾素的主要產生細胞和受體

Ⅰ型干擾素幾乎由所有有核細胞表達，而Ⅲ型干擾素的表達有組織特異性。當體內細胞通過模式識別受體（PRR）檢測PAMP 后表達IFN。IFNλs 可在多種細胞中被感染的病毒誘導產生，產量取決于病毒和細胞類型，包括免疫細胞和非免疫細胞。上皮細胞是Ⅲ型干擾素的有效生產者，樹突狀細胞和單核巨噬細胞也可產生IFN-λ 以響應流感病毒感染或病毒分子模式物。

Ⅲ型干擾素的功能性受體是IFNLR1（IL-28RA）和IL10R2（IL-10RB）的異二聚體，其中IFNLR1 為特異性受體，IL10R2 為共受體。盡管序列同源性很高，但不同的IFN-λs 與IFNLR1 的結合親和力相差很大。IFN-λ3和IFN-λ4的A和F螺旋最為相似，與IFNLR1 受體相互作用，而D 螺旋相似度最小，與IL10R2 相互作用。IFN-λ1 對IFNLR1 的結合親和力最高，而IFN-λ3 對IFNLR1 的親和力最低。IFNLR1 以高度組織特異性的方式表達，主要在人體的上皮和肝臟組織中表達。IFNLR1和IL10R2與配體結合后，分別激活JAK1 和TYK2，導致STAT1/STAT2 磷酸化和誘導干擾素刺激基因（ISGs），產生一系列信號級聯反應［8］。

Ⅲ型干擾素受體分布在人體多個部位，其中包括一部分免疫細胞。不同器官組織表達IFNLR1 的水平存在差異性，因此產生不同程度的干擾素應答［9］。SANTER 等［10］研究證明無論是IFNLR1 的表達水平還是與IFN-λ 的結合程度，CD8+T 細胞都較CD4+T 細胞強，以上調ISGs 對IFN-λ 的響應。這有可能是CD4+T 細胞而不是CD8+T 細胞為HIV 主要攻擊細胞的原因之一。產生IFN-λs 并對Ⅲ型干擾素受體產生應答的細胞類型較少，Ⅲ型干擾素受體的組織限制性表達具有重要意義，與伴隨大量副作用的IFN-α 療法相比，IFN-λ 療法可作為有針對性的抗癌藥和控制病毒藥物，其副作用較少且溫和。IL10RB在人體內許多細胞類型中普遍表達，在單核細胞和中性粒細胞中的表達水平最高。

3 Ⅲ型干擾素抗病毒作用和調節機制

人體受到病毒感染時可刺激IFN-λs 表達，顯示有效抗病毒活性，這些病毒包括甲型流感病毒［11］、人類諾如病毒（HuNoV）［12］、呼吸道流感病毒［13］、人乳頭瘤病毒（HPV）［14］、β 冠狀病毒SARSCoV-2 等［15］。這些研究發現IFN-λs 在體內抗病毒免疫反應中起著關鍵作用，上皮表面是IFN-λs在呼吸道和胃腸道中介導固有免疫反應的主要戰場。

干擾素家族是固有免疫應答的關鍵組成部分，也是抵抗病毒感染的第一道防線。Ⅰ型干擾素和Ⅲ型干擾素激活共同信號通路，通過與對應受體復合物結合激活JAK/TYK-STAT 信號通路，誘導大量抗病毒ISGs，其轉錄因子的表達依賴于核因子NF-κB 和IFN 調節因子（IRF）。IRF 與IFN-λs基因區域中病毒反應元件的結合親和力存在差異性，從而在宿主抗病毒信號通路中呈現不同的基因調控能力，如IFN-λ1 基因中的啟動子對IRF3 具有高親和力，而IFN-λ2/3 中的啟動子對IRF7 具有高親和力［16］。盡管相同的轉錄因子參與了Ⅰ型和Ⅲ型IFN 生成的激活，但NF-κB 途徑是IFN-λ 生成中的關鍵調節劑，而IRF 途徑則主導了Ⅰ型IFNs的表達。

4 IFN-λs 在抗HIV 感染中呈現兩面性

IFN-λs 表現出多種生物學活性，通過上調數百種ISGs 表現出廣譜抗病毒活性，可直接發揮抗病毒作用。當宿主通過PRR 檢測到病原體相關的分子模式時，可以合成Ⅰ型和Ⅲ型干擾素，通過與細胞表面受體結合，觸發信號轉導級聯反應，產生干擾素刺激信號，以改變細胞狀態來防御病毒感染。IFN-λs 不僅在固有免疫中起炎癥限制和炎癥相關宿主損傷作用，還參與了適應性免疫的調節，在機體抵御感染性疾病中發揮重要作用。

體外細胞實驗發現，用IFN-λ3/4 預處理人外周血巨噬細胞，然后加入HIV，觀察到巨噬細胞抑制HIV 復制，進一步研究IFN-λ3/4 抑制HIV 的機制，證實了JAK-STAT 途徑在IFN-λ3/4 抗HIV 活性中的作用［17］。IFN-λ 不僅抑制耐藥HIV 復制，還可增強常用ART 藥物的抗HIV 作用，并從多種途徑阻斷HIV 感染［18］。這些研究表明，IFN-λ 在體外具有較強的抗HIV 活性。

然而，IFN-λs 不僅表現為抗HIV 的作用，它的另一方面表現為可激活其他細胞因子或免疫反應，導致病毒逃逸。比如，IFN-λ2 處理感染HIV 的PBMC 和C8166 細胞，可引起這些細胞的CD4、CXCR4 和CCR5 表達呈劑量依賴性增加，從而增加HIV 結合能力和病毒復制。

5 IFNL3/4 SNP與艾滋病治療的相關性研究

SNPs 影響了IFNL 基因功能及其調節免疫的能力，這些SNPs 已在全基因組關聯研究中確定，并與傳染性疾病進展及治療效果密切相關。傳染病基因多態性研究中比較常見的為乙型肝炎病毒感染，范圍涉及toll樣受體蛋白、CD4和IFN等，與乙型肝炎患者抗病毒應答及遺傳易感性關聯［19-20］。IFNL3/4 基因區域中的SNP 在病毒感染期間影響IFNL 表達的調節和IL28RA 信號級聯反應。在慢性乙型肝炎抗病毒治療相關研究中，IFNL3/4 基因區域的SNPs 與患者肝臟組織、血清和免疫細胞中的IFNL3 表達減少有關［21-22］，在HIV/HCV 共感染患者也是如此。這些變化可能與宿主體內IFN 介導抗病毒免疫應答相關。

近年在研究IFNLSNP 位點與艾滋病疾病相關性的研究中，比較受關注的位點有rs12979860、rs368234815、rs8099917 和rs8103142，研究內容包括SNP 位點與疾病易感性、抗病毒治療免疫應答和疾病進展等方面。rs8099917-ΔG 基因使艾滋病患者卡波濟氏肉瘤的風險增加［23］；IFNL4 rs368234815多態性與HIV-1 感染易感性相關，即rs368234815-TT/TT 是HIV-1感染的保護性基因，而rs368234815-ΔG 增加了易感性［24］，在進行ART 治療的HIV 患者中，rs368234815-ΔG/ΔG 等位基因攜帶者的T 細胞免疫應答較好，CD4+：CD8+T 細胞比率正常化的可能性更高［25］；rs12979860-TT 基因型增加毒品注射患者感染HIV 的風險［26］。IFNL4-ΔG 的純合型與HIV 患者發生巨細胞病毒性視網膜炎的風險增加有關［27］。這些研究提示IFNL 基因區域的SNPs 多態性可能會影響或調節艾滋病疾病進展的動態。

6 展望

Ⅲ型干擾素對抗病毒感染的免疫反應復雜多樣，在宿主細胞通過PRR 識別HIV 入侵后，IFN-λs在多種細胞中被誘導生成，與功能性受體結合以啟動信號級聯反應，使機體處于抗病毒狀態。Ⅲ型干擾素雖與Ⅰ型干擾素激活相同信號轉導途徑，但IFNR1 高度組織特異性表達以及IFNL 基因區域的SNP 突顯了IFN-λs 較Ⅰ型干擾素在抗HIV免疫應答中的獨特性作用，不可否認IFN-λs 可能成為未來HIV 治療方案的一種選擇。總之，Ⅲ型干擾素在HIV 感染患者免疫應答及疾病進展中扮演著重要角色，進一步認識其中的潛在影響因素，有助于深入了解宿主免疫系統與HIV 之間相互作用的機制，為探索新的治療措施和優化治療策略提供線索。