口服抗癲癇藥物對于哺乳的影響

王麗娜,王玉賢

0 引言

癲癇是一種常見的、因神經元高度同步化異常放電所致的反復發作的慢性神經系統疾病[1]。保守估計全球至少有5 000萬人患有癲癇[2],妊娠合并癲癇的患者約占0.3%～0.7%[3]。中國約有650萬人患有癲癇,每年約有4.5萬人被確診[4]。癲癇的治療主要包括藥物、手術及神經調控治療3種方式,其中抗癲癇藥物(AEDs)單藥治療是首選治療方式[5]。妊娠合并癲癇患者在妊娠期及哺乳期也首選抗癲癇藥物治療。癲癇孕婦及其家庭主要擔憂妊娠期及哺乳期使用AEDs可能會對胎兒造成風險。而如果不接受治療不僅對孕婦有害,對胎兒也有害[6]。很多產婦因擔心抗癲癇藥物會通過乳汁對新生兒產生不良影響而選擇人工喂養。本文綜述癲癇產婦人工喂養與母乳喂養的利與弊,為其選擇喂養方式提供依據。

1 母乳喂養的現狀

母乳中所含的蛋白質、生物活性物質、益生菌、細胞群及干細胞等成分對新生兒的生長發育具有重要意義,是配方乳無法替代的[7]。一項研究顯示，純母乳喂養時間與孩子的IQ值、受教育程度及收入成正比,母乳喂養達12個月或更久的孩子比母乳喂養1個月的孩子的受教育程度及家庭收入均高[8]。母乳喂養對產婦也有益處:有助于避孕、產后子宮恢復、降低糖尿病及心臟病的發生、降低生殖系統腫瘤的發生、增進母子感情等[9]。世界衛生組織提倡純母乳喂養達6個月后才可采用其他喂養方式,并建議維持母乳喂養達2歲或更長[10],母乳喂養至2年為促進兒童健康的四項戰略之一[11]。

盡管母乳喂養對產婦、新生兒及其成年后有諸多益處,目前母乳喂養率仍較低。發展中國家6個月以下嬰兒純母乳喂養率從1995年的33%上升到2010年的39%[12]。我國母乳喂養4個月以上僅為42.7%左右,剖宮產母乳喂養率顯著低于自然分娩[13]。四川大學華西醫院的一項調查顯示，59.4%的癲癇患者產后選擇母乳喂養,49.5%的產婦哺乳持續至3月齡,其中純母乳喂養的僅占36.3%,33.1%的癲癇患者選擇母乳喂養至6月齡,其中純母乳喂養僅占12.8%[14]。

2 各種抗癲癇藥物的乳汁濃度及對嬰兒的影響

2.1 傳統抗癲癇藥物

2.1.1 卡馬西平 卡馬西平屬三環類抗驚厥藥,為部分性癲癇發作的首選一線用藥,也可作為癲癇患者妊娠期和哺乳期用藥[15]。其血漿蛋白結合率與拉莫三嗪類似,處于低至中等水平[16]。卡馬西平乳汁濃度/血清濃度約為0.36～0.41,在嬰兒體內半衰期短,理論上對嬰兒的影響可以忽略[17]。一項研究顯示，嬰兒每日經乳汁攝入卡馬西平的量約為0.34～0.86 mg,遠低于治療劑量,且沒有顯著的藥理學作用[18]。在權衡母乳喂養的益處及對嬰兒的潛在風險后可在哺乳期服用[19]。

2.1.2 丙戊酸鈉 丙戊酸鈉是臨床上常見的傳統抗癲癇藥物之一,按照美國食品和藥品監督管理局妊娠安全分級屬于D級藥物[20]。丙戊酸鈉對胎兒致畸性較大,致畸率約為11%[21],常見畸形有胎兒神經管畸形、唇裂、腭裂、心臟畸形等[22],隨著新型抗癲癇藥物的問世,妊娠期服用丙戊酸鈉的患者越來越少。產后沿用妊娠期治療方案,故哺乳期服用丙戊酸鈉的患者也越來越少。有報道，與未暴露于丙戊酸鈉的兒童相比,經乳汁暴露于丙戊酸鈉與兒童自閉癥、運動障礙、語言、認知和精神運動發育遲緩等相關,且差異具有統計學意義[23]。也有研究顯示，母乳中丙戊酸鈉含量極低(約為母體血清濃度的3%),表明丙戊酸鈉母乳喂養相對安全[24]。如選擇母乳喂養,需密切觀察嬰兒情況,若出現吸吮無力、嘔吐、疲倦等癥狀,應及時測定嬰兒血清藥物濃度,必要時斷奶終止母乳喂養,改為人工喂養[25]。

2.2 新型抗癲癇藥物

2.2.1 拉莫三嗪 拉莫三嗪是近年來許多國家廣泛應用的新型抗癲癇藥物之一。母乳中的AEDs濃度與蛋白結合程度成反比,蛋白結合率低、分子量低、親脂性高的AEDs更容易分泌進入母乳。拉莫三嗪的血漿蛋白結合率約為55%[26],處于低至中等水平,一項研究顯示，經母乳暴露于拉莫三嗪的藥物劑量明顯少于胎盤轉移,新生兒血清拉莫三嗪濃度在出生時最高,高于整個哺乳期[27]。也有研究顯示，新生兒出生48 h拉莫三嗪血漿濃度與分娩時臍帶血漿濃度相似,母乳與血漿中濃度之比為0.6,而產后母乳喂養嬰兒的血漿濃度為母親血漿濃度的25%,且未在新生兒中觀察到不良反應[28]。目前,沒有因哺乳而發生有臨床意義的不良事件的報道。提示癲癇患者哺乳期服用拉莫三嗪時選擇母乳喂養的喂養方式相對安全,但需密切觀察嬰兒的不良反應,如皮疹、食欲減退及嗜睡等[29]。

2.2.2 左乙拉西坦 左乙拉西坦屬于吡咯烷酮衍生物,是一種新型抗癲癇藥物。在血漿中幾乎無蛋白結合,可以廣泛進入母乳,母乳中藥物濃度與血漿中水平相當[30]。Johannessen等[31]報道,產后3～5 d左乙拉西坦母乳/血清平均為1.00(0.76～1.33),產后2周～10個月波動于0.85～1.38,而嬰兒血清中濃度較低,提示左乙拉西坦在嬰兒體內可以快速消除,且在后續的隨訪中沒有嬰兒出現不良反應的跡象,也未發現畸形。Tomson等[32]也證明,盡管左乙拉西坦可以大量分泌進入乳汁,但在母乳喂養的嬰兒中,其血漿濃度很低。也有報道,嬰兒期經乳汁暴露于左乙拉西坦的兒童與未暴露于左乙拉西坦的兒童相比,神經發育延遲的風險沒有增加[33]。這為哺乳期服用左乙拉西坦的產婦選擇母乳喂養提供了證據。

2.2.3 奧卡西平 一種新型抗癲癇藥物,是卡馬西平的衍生物,代謝過程中不產生環氧代謝物,致畸性較小[34],近年來常用于妊娠合并癲癇患者,在新診斷的部分性癲癇患者推薦使用,但奧卡西平在妊娠期及哺乳期使用的安全性的證明尚少。奧卡西平口服后,迅速且幾乎完全代謝為具有藥理活性的單羥基卡西平,單羥基卡西平的血漿蛋白結合率約為40%[35]。一項研究服用AEDs對胎兒影響的報道顯示，服用奧卡西平的孕婦占多數,娩出后，胎兒均健康[36],但這是否意味著奧卡西平在妊娠期用藥是安全的有待進一步證明。Bülau等[37]及Lutz等[38]的研究均表明,盡管奧卡西平母乳/母體血清濃度比約為0.5～1,但嬰兒血清藥物濃度很低,在這些病例中,未觀察到嬰兒的不良反應。哺乳期服用奧卡西平并選擇母乳喂養時,其可能產生的近期及遠期后果還沒有得到充分的研究。

2.2.4 托吡酯 托吡酯是1990年以后推出的幾種新型抗癲癇藥物之一,其蛋白結合率很低,約為15%(9%～17%)[39],大量進入母乳,但一項研究顯示,在分娩后2～3周至3個月期間,母乳中的托吡酯的濃度和孕婦血漿中的藥物濃度相似,也有1例嬰兒的血藥濃度較低,甚至低于檢測限度[40]。Westergren等[41]報道了1例服用托吡酯的癲癇產婦采用母乳喂養,嬰兒在出生后40 d開始出現嚴重的持續性水樣腹瀉,并排除因細菌或病毒及其他潛在原因,停止母乳喂養2 d后,嬰兒腹瀉也停止,初步判定嬰兒經母乳喂養暴露于托吡酯可致腹瀉,且其被認為是嬰兒可能的藥物不良反應。但也有研究報道，經乳汁暴露于托吡酯的嬰兒未觀察到藥物不良反應[42]。對于服用托吡酯的癲癇產婦采用母乳喂養是否安全尚需研究進一步證實。

2.3 哺乳期抗癲癇藥物聯合用藥 目前尚缺乏有關哺乳期AEDs聯合用藥的乳汁藥物濃度的研究,也缺乏聯合用藥母乳喂養對嬰兒的近期及遠期影響的相關報道。一項研究顯示,與對照組相比,經乳汁暴露于拉莫三嗪+丙戊酸鈉聯合用藥的嬰兒遠期患自閉癥的幾率更大,經乳汁暴露于丙戊酸鈉+拉莫三嗪+苯巴比妥聯合用藥的嬰兒遠期患有精神運動發育遲緩的幾率也更大,而患語言發育遲緩、社交功能障礙及多動癥等的風險與對照組相比無明顯差異[24]。多種抗癲癇藥物聯合用藥的乳汁藥物濃度及聯合用藥時母乳喂養對嬰兒及近、遠期影響有待進一步研究來補充證實。

綜合考慮母乳喂養的利與弊,建議癲癇產婦在嚴密監測嬰兒狀態及相關指標的條件下采用母乳喂養,或選擇混合喂養、避開母親血藥濃度高峰期哺乳減少藥物不良反應。盡量選擇不良反應少、血漿蛋白結合率高、乳汁濃度低的抗癲癇藥物,并嚴密監測嬰兒精神狀況、皮疹及精神運動發育情況等,若出現不良反應,及時就醫,必要時終止母乳喂養。