紫杉醇類化療藥物導致骨髓抑制的中醫(yī)藥防治進展

唐 耀，廖冬穎，宋金鳴，左金輝，張?zhí)N超

(1.天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，天津 301617；2.國家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學研究中心，天津 301617；3.天津中醫(yī)藥大學，天津 301617)

紫杉醇作為惡性腫瘤常用化療藥物之一，相較于鉑類和蒽環(huán)類藥物不良反應較少且抗腫瘤效果較好[1]。但是其骨髓抑制不良反應倍受關注且亟待解決的問題。據文獻報道，患者骨髓抑制程度與紫杉醇使用劑量及周期呈正相關，若用藥劑量或周期使用不當，可導致患者體內白細胞迅速減少并誘發(fā)敗血癥進而危及患者生命[2]。西醫(yī)多從刺激粒細胞、血小板和紅細胞的生成等多個環(huán)節(jié)對癥治療骨髓抑制。中醫(yī)則具有整體觀念和個體化治療的特性，多項研究表明中醫(yī)藥聯合化療對骨髓抑制顯示出協同增效、減少不良反應的作用[3]。因此本文旨在探討紫杉醇類化療藥物導致骨髓抑制的中醫(yī)藥防治進展，為中醫(yī)藥治療紫杉醇類藥物所致骨髓抑制提供借鑒思路。

1 紫杉醇所致骨髓抑制的中醫(yī)認識

中醫(yī)并無骨髓抑制相關記載，臨床多以乏力、低熱、頭暈、目眩、腰膝酸軟、面色蒼白或萎黃、唇舌指甲色淡、毛發(fā)枯落等為主要癥狀，據此將其歸于中醫(yī)學“虛勞”“血虛”“內傷發(fā)熱”等范疇。紫杉醇類化療藥物屬熱毒之邪，可耗氣傷陰、損傷氣血，導致骨髓抑制。名中醫(yī)郁仁存[4]認為：“紫杉醇，性味可參照中藥紅豆杉，故性大溫，味辛，易發(fā)散。又因紫杉醇對于生殖、泌尿系統腫瘤有較好療效，可升高膽紅素和谷丙轉氨酶，同時易發(fā)生一過性心動過緩或低血壓的不良反應，因此歸心、肝、腎經。”紫杉醇，味辛大溫之藥物，性善走而不守，易于行走貫通十二經脈，故而可達全身各處，易發(fā)散和行血，發(fā)散太過則易耗傷陰血。賈英杰教授[5]認為：化療為藥毒之邪，屬以毒攻毒之法，既損傷臟腑氣血陰陽，又加重瘀毒互結，導致毒猖正損，且患者化療后常“因虛致瘀”“因毒致瘀”，血瘀之象明顯，故癌癥久而不愈。《景岳全書·積聚》有言：“凡脾腎不足及虛弱失調之人，多有積聚之病”，可知積聚是因正氣虧虛，感受邪毒，正虛無力抗邪，邪毒踞之，逐漸發(fā)展而成。紫杉醇作為藥毒之邪侵襲機體，進一步損傷臟腑，其中以脾胃、腎臟受損為重，肝臟、心臟次之。一方面“脾胃為后天之本，氣血生化之源”，脾胃失其統血和水谷精微化生血職責，則氣血無以化生；另一方面“腎為先天之本”，紫杉醇等化療藥物直接入血，布散全身，傷及骨髓精氣，腎虛精耗，又因“腎主骨，生髓”“腎藏精，血為精所化”，先天之本受損，故生血乏源；因“肝藏血”“心主血”，血脈受損則全身臟腑皆可累及，故紫杉醇類化療藥物所致骨髓抑制應以整體調節(jié)全身臟腑氣血陰陽為主要治法，同時根據患者癥狀各有側重。

2 紫杉醇所致骨髓抑制的治法方藥

《素問·陰陽應象大論篇》對疾病的總體治療原則為“虛則補之，實則瀉之”。《黃帝內經》有“蓋髓者，腎精所生，精足則髓足”之言，臨床遣方用藥應注重補腎填精，同時側重中焦脾胃的固護，脾腎二臟功能正常，才能保證血液的正常生成。另外，根據患者體質及癥狀，因人而異，兼顧肝、心二臟。惡性腫瘤屬積聚瘀濁之邪，治以紫杉醇熱毒溫散之品，易傷正氣，耗傷陰血，加之癌毒瘀滯體內，正虛癌邪更盛。因此，臨床治療骨髓抑制應兼顧治療腫瘤，治標之時不忘治本，以健脾補腎生髓為本，兼顧益氣補血養(yǎng)陰、清熱活血、消瘀散結、解毒化濁。故臨床治療骨髓抑制予 “健脾補腎，益氣補血養(yǎng)陰”補本虛，予“活血補血，解毒祛瘀化濁”治標實。

2.1 臨床常用中藥 臨床中藥復方中治療紫杉醇化療導致骨髓抑制最常用的藥物以補氣健脾藥、補血活血藥、養(yǎng)陰藥為主[6-10]。有形之血不能速生，無形之氣應當急固，針對化療后氣血虛弱，中藥復方中常使用黃芪、人參急補元氣，補氣以生血[11-13]；予四君子湯以益氣健脾，鞏固脾胃后天之本，使氣血生化有源；予熟地黃、當歸、丹參以補血活血，使補血而不留瘀；予麥冬、熟地黃以養(yǎng)陰清熱[14-15]。因此，針對紫杉醇化療后骨髓抑制目前臨床大多采用補血養(yǎng)陰、補氣健脾、活血祛瘀的方法。既往治療紫杉醇導致骨髓抑制時，常兼使用補腎生髓之品，根據骨髓抑制腎精虧虛的病機，可增加補腎生髓藥，并觀察其療效[16-17]。

2.2 單味藥物 黃芪、黃精、冬蟲夏草、枸杞子、女貞子、五味子、紫河車、雞血藤、淫羊藿、夏枯草等具有補氣養(yǎng)血、滋補肝腎的功效。現代藥理學研究顯示，以上中藥可促進白細胞生成；人參、鹿茸、當歸、生地、熟地、阿膠、龜板等能促進紅細胞、血紅蛋白生成；紫河車、鹿角膠、黃精、墨旱蓮、仙鶴草均能提高血小板水平[18]。丁歡等[19]研究發(fā)現黃芪與當歸可能是通過調控細胞因子，改善造血微環(huán)境，影響細胞周期，調節(jié)免疫，綜合影響靶基因表達從而改善骨髓抑制。黃芪以其扶正固本、益氣養(yǎng)元的功效，改善骨髓抑制狀態(tài)。《本草新編》言黃芪“入手太陰、足太陰、手少陰之經。其功用甚多，而其獨效者，尤在補血”。太子參體潤性和，氣陰雙補，且補而不燥；龜甲膠主入腎陰，功可滋腎填精、補血止血；黃精主入脾肺，可補脾益氣、潤肺養(yǎng)陰，為腫瘤術后補益佳品；山萸肉滋腎填精、養(yǎng)陰潤燥；女貞子、墨旱蓮合為二至丸，重在補益肝腎、滋陰止血；當歸、丹參、川芎主入血分，功在養(yǎng)血活血、和血和營、散瘀通脈，使補中有動，行中有補，使補血而不礙血行。川芎是化療后骨髓抑制防治中常用藥之一，有研究認為川芎的有效活性成分川芎嗪能促進骨髓單核細胞遷移，增加血液中白細胞計數，促進骨髓造血細胞的增殖，促進骨髓造血功能恢復[20]。

2.3 經方、驗方 郁仁存教授自擬升血湯治療化療后骨髓抑制效果較好；升血湯方劑組成：生黃芪、太子參、雞血藤各30 g，枸杞子15 g，茯苓、炒白術、懷牛膝、菟絲子、鹿角膠(烊化)、黃精各10 g[4]。若患者以紅細胞減少為主，可予當歸、棉花根、龍眼肉、大棗、生地黃、熟地黃、阿膠、鹿角膠等補血藥；若患者以粒細胞減少為主，可予黃芪、沙參、黃精、女貞子、枸杞子、菟絲子、補骨脂、淫羊藿等補氣藥；若患者以血小板減少為主，可予女貞子、山茱萸、花生衣、龜板膠、石韋、升麻、茜草根等益氣養(yǎng)陰補血藥；若患者血紅蛋白下降，則予人參、大棗、枸杞子三藥聯用。經典方劑八珍湯、歸脾湯、當歸補血湯、六君子湯、龜鹿二仙湯、甘麥大棗湯等均被證實具有骨髓保護作用，臨床廣泛應用于放化療后骨髓抑制的預防和治療，可有效提高患者白細胞、紅細胞和血小板計數，加速干細胞分化，促進中性粒細胞發(fā)育成熟，提高機體白蛋白、血紅蛋白含量，促進患者免疫功能恢復[21-22]。

2.4 中成藥 婁月[23]發(fā)現參芪扶正注射液可降低紫杉醇治療晚期乳腺癌患者Ⅲ、Ⅳ度骨髓抑制發(fā)生率，聯合參芪扶正注射液組與對照組Ⅰ/Ⅱ度骨髓抑制發(fā)生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)；而兩組Ⅲ、Ⅳ度骨髓抑制發(fā)生率分別為8%、40%。劉志[24]對參一膠囊聯合紫杉醇與順鉑治療晚期非小細胞肺癌的研究發(fā)現，參一膠囊可降低骨髓抑制發(fā)生率。紫杉醇化療前予黃芪注射液能有效預防白細胞、紅細胞、血小板下降，調節(jié)免疫，減少化療藥物對骨髓的抑制作用[25-27]。牟大英等[28]發(fā)現地榆升白片聯合紫杉醇加順鉑方案治療宮頸癌可有效減少Ⅲ、Ⅳ度骨髓抑制的發(fā)生，提高紅細胞、血小板和血紅蛋白水平，促進造血功能恢復。陳楠等[29]發(fā)現養(yǎng)正合劑可改善乳腺癌術后化療患者白細胞計數、紅細胞、免疫狀態(tài)，緩解患者疲倦、乏力等癥狀。現代藥理研究顯示，黃芪、紅參可提升網狀內皮系統吞噬能力，增加白細胞數量；枸杞子、女貞子可促進骨髓粒系造血祖母細胞增殖與分化，加強粒系終末分化細胞功能。中醫(yī)藥可提高紅細胞、血小板、血紅蛋白、粒細胞的數量，從整體上改善骨髓造血組織形態(tài)結構、功能，修復骨髓內環(huán)境。

2.5 外治法 艾灸、溫針灸、針刺、穴位注射及穴位貼敷等是防治化療后骨髓抑制的有效方法，其中艾灸法應用最為廣泛。李姍姍等[30]研究發(fā)現，針對足陽明胃經、足太陽膀胱經予雀啄灸、回旋灸和熱敏灸等方法，聯合針刺足三里、膈俞、關元、三陰交、腎俞、氣海等穴，予平補平瀉、重插輕提法，并輔以電針增加穴位刺激，能有效改善骨髓細胞增殖，修復造血微環(huán)境，調節(jié)免疫。

3 小 結

中醫(yī)藥防治紫杉醇類藥物引起的骨髓抑制具有廣闊的前景，臨床采用益氣養(yǎng)血、健脾補腎、養(yǎng)陰清熱類藥物，能有效改善患者疲倦、乏力等癥狀及骨髓抑制狀態(tài)，療效較好。臨證應在中醫(yī)理論指導下，將整體調節(jié)、辨證施治相結合，充分發(fā)揮中醫(yī)藥特色，減輕腫瘤患者化療的不良反應。但中醫(yī)藥治療紫杉醇化療所致的骨髓抑制仍任重道遠，應與西醫(yī)治療方法相互補充，相得益彰，未來研究應進一步重視治療方法、療效評價標準的統一性、規(guī)范性及科學性。