升降散合柴平湯治療重型新型冠狀病毒肺炎探討

張 珊，岳 淼，馬 君

（1.山東中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院，山東 濟南 250014；2.山東省胸科醫(yī)院中醫(yī)科，山東 濟南 250013；3.山東中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院肺病科，山東 濟南 250014）

2019年12月，湖北省武漢市出現(xiàn)不明原因病毒性肺炎，后經(jīng)基因測序、病毒分離等方法發(fā)現(xiàn)之前從未在人體中出現(xiàn)過的冠狀病毒新毒株，國際病毒分類委員會將其定名為嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（SARA-CoV-2）。此病毒傳染性強，以武漢為中心并迅速波及全國乃至全球，初始流行時基本傳染數(shù)R0為4.50～4.92，遠高于2003年的非典型肺炎（R0約為2.9）［1］，病死率較高（截至2020年2月25日，病死率為3.48%［2］），對人類生命健康造成極大威脅。現(xiàn)代醫(yī)學主要采用抗病毒、抗感染及對癥治療，目前可應用的抗病毒藥物α-干擾素、阿比多爾、利巴韋林、洛匹那韋/利托那韋、磷酸氯喹［3］等，確切療效處于臨床試驗階段，目前尚無特效藥物［4］。中醫(yī)藥治療具有多靶點、副作用少的優(yōu)勢，在延緩病情進展、減少激素用量、縮短病程等方面意義重大。因此，國家倡導中醫(yī)藥盡早介入、全面參與治療，取得了顯著效果。

1 中醫(yī)對COVID-19的認識

1.1 COVID-19屬“疫病”范疇

新型冠狀病毒肺炎屬中醫(yī)“疫病”范疇，“疫病”是指感受疫癘之邪而引起的具有強烈傳染性并能造成流行的一類疾病。疫癘之邪所致疫病具有以下特點：1.傳染性強，易于流行。《素問·刺法論》：“五疫之至，皆相染易”，巢元方《諸病源候論》：“人感乖戾之氣而生病，則病氣轉(zhuǎn)相染易，乃至滅門，延及外人”。2.發(fā)病急驟，病情危篤。《瘟疫論》謂：“緩者朝發(fā)夕死，重者頃刻而亡。”3.一氣一病，癥狀相似。《素問》謂：“無問大小，病狀相似。”《諸病源候論·疫癘病諸候》謂：“病無長少，率皆相似。”COVID-19爆發(fā)于武漢，迅速播散至其他地區(qū)，全球100多個國家相繼出現(xiàn)確診病例，至2020年3月18日，全球COVID-19確診病例超20萬。患者年齡下至數(shù)月，上至百歲，臨床均以發(fā)熱、干咳、呼吸困難、乏力為主要表現(xiàn)。重癥病例多于1周后即出現(xiàn)呼吸困難，甚至迅速進展為急性呼吸窘迫綜合征乃至休克。

1.2 COVID-19病因性質(zhì)屬濕，病機關(guān)鍵為濕邪困脾，疫毒閉肺

吳又可《溫疫論》謂：“夫溫疫之為病，非風非寒，非暑非濕，乃天地間別有一種異氣所感。”吳鞠通《溫病條辨》謂：“疫者，癘氣流行，多兼穢濁。”指出疫病非感普通外邪所致，而是疫癘之氣。《內(nèi)經(jīng)》謂：“避其毒氣，天牝從來。”“天牝”指鼻子，《溫疫論》謂：“邪自口鼻而入，則其所客，內(nèi)不在臟腑，外不在經(jīng)絡……”表明疫癘毒邪是從口鼻侵犯人體而為病。《素問遺篇·本病論》謂：“四時不節(jié)，即生大疫。”《諸病源候論》謂：“此病皆因歲時不和，溫涼失節(jié)。”可知氣候異常導致疫病的發(fā)生，2019年冬季為暖冬，冬時應寒而反大溫，非其時而有其氣，故而發(fā)病。COVID-19臨床主要表現(xiàn)為發(fā)熱，多身熱不揚，干咳，乏力倦怠，多伴消化道癥狀，80%苔厚膩［5］。病因性質(zhì)屬濕，病位在肺脾，根據(jù)發(fā)病季節(jié)及病邪性質(zhì)，可稱之為“濕毒疫”。病機關(guān)鍵為濕邪困脾，疫毒閉肺。疫毒濕邪傷于肺衛(wèi)，衛(wèi)氣不宣則見發(fā)熱，《瘟疫論》謂：“營衛(wèi)運行之機，乃為之阻，吾身之陽氣，因而屈曲，故為熱。”熱為濕阻，故多身熱不揚；疫毒濕邪搏結(jié)，郁阻氣機，升降失常，影響肺之宣降，故見咳嗽、胸悶、呼吸困難；因濕邪阻礙津液輸布，且疫毒濕邪搏結(jié)易化熱傷津，故多為干咳；濕易困脾，運化失司，清陽不升，濁陰不降，則見乏力、納差、便溏、嘔惡。

2 重型COVID-19的特點及治療

“疫病”的特異性決定了其治療有別于一般外感疾病，治療應以祛邪為第一要義。吳又可指出：“瘟疫之邪，伏于膜原，如鳥棲巢……方其浸淫之際，邪毒尚在膜原，必待其或出表，或入里，然后可導邪而去，邪盡方愈。”強調(diào)“客邪貴乎早逐”，《溫熱暑疫全書》言：“邪既入，則以逐穢為第一要義”。此次疫情除疫毒侵襲外尚有濕邪為患，濕邪困脾從而影響氣機之升降、水谷精微之運化，濕與疫毒搏結(jié)則病邪難祛，疾病難愈，故祛濕健脾須貫穿治療始終。重型COVID-19處于正邪交爭劇烈階段，并逐漸出現(xiàn)正不敵邪的趨勢，因此治療上祛邪的同時還要兼顧扶正，此階段疫毒濕邪入里化熱，濕熱阻肺，蘊結(jié)三焦，除發(fā)熱、咳嗽外，患者出現(xiàn)氣短、呼吸困難、氧飽和度持續(xù)下降，治療當注重通利三焦，和解樞機，上下分消。重癥可見淋巴細胞減少、細胞因子大量累積［6］。鐘南山院士團隊對1099例臨床特征進行研究，發(fā)現(xiàn)淋巴細胞減少占82.1%，其中95.5%為重癥［7］。HUANG等研究發(fā)現(xiàn)，重癥相比普通患者血漿IL-2、IL-7、IL-10、GCSF、MCP1、TGF-α等炎性因子水平更高［8］，重癥多數(shù)存在細胞因子風暴，進而免疫失衡，易導致病情迅速惡化。因此，除一般治療外，對重癥COVID-19的免疫治療也至關(guān)重要。《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》中應用糖皮質(zhì)激素來抑制過度激化的免疫反應，但存在易導致繼發(fā)感染、延緩病毒清除的不良反應。中藥在調(diào)節(jié)免疫方面有明顯優(yōu)勢。重癥COVID-19患者多存在腸道菌群失調(diào)，致使益生菌減少，致病菌增加，腸道中的益生菌可激活巨噬細胞，提高自然殺傷細胞的活力，從而使機體抗病能力提高，還可產(chǎn)生抑菌物質(zhì)，抑制病菌的生長，因而腸道菌群失調(diào)可降低機體抗病毒免疫應答水平［9］。因此重視重癥患者腸道功能的恢復，對于截斷扭轉(zhuǎn)病勢，防止病情惡化有重要意義。

3 升降散合柴平湯治療重型COVID-19的依據(jù)

3.1 現(xiàn)代機制

大量研究表明，升降散與柴平湯可減輕炎性反應，調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)，改善免疫功能。錢義明等［10］發(fā)現(xiàn)升降散可有效降低全身炎癥反應綜合征患者的血漿炎性細胞因子IL-2、IL-4、IL-6的水平。奚耀等［11］研究證明，升降散可維持Th1/Th2的平衡（CD4＋輔助T細胞中Th1/Th2的平衡對正常免疫應答有關(guān)鍵作用），從而減輕炎癥反應，維持正常免疫應答。南淑玲等［12］研究發(fā)現(xiàn)，升降散可降低病毒性肺炎小鼠IL-1、IL-6、TNF-α的表達，提高CD4＋的水平，從而調(diào)節(jié)免疫功能。黃光偉等［13］發(fā)現(xiàn)大黃對大鼠腸道菌群紊亂有糾正作用。陳文杰等［14］通過對姜黃素干預小鼠腸道菌群的實驗研究得出姜黃素可增加腸道內(nèi)的益生菌，抑制有害菌，維持腸道菌群的穩(wěn)定的結(jié)論。研究顯示，小柴胡湯可通過抑制IL-2、IL-6、TNF-α的水平，增加淋巴細胞表面共刺激分子，增強NK細胞的活性等來調(diào)節(jié)免疫功能［15-17］。孫凱濱等［18］對小柴胡湯治療COVID-19進行深入研究，發(fā)現(xiàn)小柴胡湯中有黃芩素、芒柄花黃素、柴胡皂苷a、槲皮素等12種抗SARS-CoV-2的活性成分。

3.2 中醫(yī)理論

升降散首見于明代《萬病回春·卷二·瘟疫》所載“內(nèi)府仙方”，后經(jīng)楊栗山更名為升降散《傷寒瘟疫條辨·卷四·醫(yī)方辨》有云：“是方不知始自何氏，《二分析義》改分量變服法，名為陪賑散，用治溫病，服者皆愈，以當隨賑濟而陪之也，余更其名曰升降散。”蒲輔周先生認為楊栗山的《傷寒瘟疫條辨》對急性傳染病有重要研究意義，更言“治瘟疫之升降散，猶如四時溫病之銀翹散”［19］。升降散為楊氏瘟疫十五方之總方，其由大黃、姜黃、僵蠶、蟬蛻組方而成，具有宣郁透邪，通下逐穢，升清降濁的作用，“取僵蠶、蟬蛻，升陽中之清陽，姜黃、大黃，降陰中之濁陰，一升一降，內(nèi)外通和，而雜氣之流毒頓消矣”，僵蠶苦辛，能升陽清化，祛風除濕，泄熱解毒，辟一切怫郁之邪氣；蟬蛻性寒味咸，祛風清熱，升散開郁；姜黃行血中之氣，喜祛邪伐惡，建功逐疫；大黃攻積導滯，泄下逐穢，“時疫煩熱非此不除”。

柴平湯由柴胡、黃芩、人參、半夏、甘草、蒼術(shù)、厚樸、陳皮、生姜、大棗組成，系由小柴胡湯與平胃散合方而成。《醫(yī)方考》：“用小柴胡湯以和解表里，平胃散以健脾制濕，二方合而為一，故名曰柴平。”方中柴胡疏達經(jīng)氣，透邪解熱，黃芩苦寒泄熱，二藥合用和解樞機，清透邪熱，半夏、陳皮理氣燥濕、和胃降逆，蒼術(shù)、厚樸芳香辟穢，燥濕化濁，人參、甘草扶助正氣，生姜、大棗補脾和胃。黃煌［20］認為小柴胡湯為治療COVID-19之基本方，指出COVID-19反復波動發(fā)熱、胸悶咳嗽、食欲不振、惡心等癥狀與小柴胡湯所主之“往來寒熱，胸脅苦滿，默默不欲飲食，心煩喜嘔…”相符。小柴胡湯在疫病中的使用文獻中也多有記載，《溫病條辨·卷二·中焦》謂：“少陽瘧如傷寒證者小柴胡湯主之。”《疫痙家庭自療集》謂：“（小柴胡湯）可治疫痙，忽轉(zhuǎn)寒熱如瘧者宜之。”

兩方相合，用升降散以升清降濁、通利三焦、祛邪解毒。用柴平湯以理氣疏邪達膜、健脾燥濕和胃。一者祛邪辟穢解毒，以防邪毒內(nèi)陷；二者升清降濁、疏利氣機以復氣機之升降；三者運脾除濕，以免濕邪疫毒難解難分，而使病勢纏綿；四者和胃健脾、顧護正氣，以助機體抗邪之力。

4 典型病案

范某，男，34歲，因“發(fā)熱，咳嗽10天”入院。10天前無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高39.5℃，伴乏力、咽痛、咳嗽，于山東省某醫(yī)院就診，給予左氧氟沙星注射液靜滴3天，仍發(fā)熱，遂于省內(nèi)另一醫(yī)院就診，給予奧司他韋口服，阿奇霉素靜滴，仍反復發(fā)熱，并出現(xiàn)活動后胸悶，痰中帶血絲，2020年1月24日于山東省定點醫(yī)院發(fā)熱門診就診，胸部CT示雙肺外帶多發(fā)斑片灶，病灶邊緣模糊，部分可見暈征，行新型冠狀病毒核酸檢測陽性，遂收入院隔離治療。入院癥見咳嗽，痰中帶血絲，活動后胸悶，無寒戰(zhàn)，無胸痛，無尿頻、尿急、尿痛，無頭痛，無肌肉酸痛，食欲差，精神狀態(tài)欠佳，大小便正常。體溫36.6℃，心率84次，呼吸26次/min，SpO2為92%（未吸氧）。血氣分析pH7.41，氧分壓60.2mmHg，二氧化碳分壓39.3mmHg。入院后實驗室檢查示中性粒細胞73.7（%）↑，淋巴細胞絕對數(shù)0.51×10^9/L↓，NK細胞6.0（%）↓，輔助/抑制淋巴細胞比值0.71↓，B淋巴細胞6.1（%）↓。西醫(yī)診斷為新型冠狀病毒肺炎（重型）。常規(guī)治療給予抗病毒、抗感染、化痰、護胃及高流量氧療等。治療后，1月26日復查胸部CT示肺部病變繼續(xù)較前進展，仍反復發(fā)熱，體溫最高38.5℃。中醫(yī)介入治療，咳嗽，痰中帶血，胸悶氣短，納差，舌紅苔黃膩。辨證為濕毒郁肺困脾。治以透邪解毒，運脾化濕。藥用炒僵蠶 10g，蟬蛻9g，酒大黃6g，姜黃9g，蒼術(shù)12g，厚樸12g，陳皮12g，炙甘草10g，柴胡15g，姜半夏9g，黃芩9g，生姜10g。水沖服，日1劑，早晚分服，共3劑。1月29日，熱勢漸退，胸悶癥狀緩解，已改為低流量吸氧，中藥上方加川貝母 6g，炒苦杏仁 10g。2月3日，體溫正常，胸悶氣喘明顯減輕，偶有咳嗽，飲食少進，感體重乏力。上方減僵蠶、蟬蛻、大黃、姜黃，加豆蔻9g，砂仁6g，廣藿香12g，茯苓15g，白術(shù)15g，白扁豆20g。2月9日復查胸部CT示病灶較前明顯吸收好轉(zhuǎn)。連續(xù)2次核酸檢測轉(zhuǎn)陰，于2月13日出院。

按：患者從發(fā)病至入院治療已有10天，出現(xiàn)痰中帶血、黃苔，表明疫毒已有化熱征象，濕熱相合，單純清熱化濕易傷脾胃，純溫中燥濕又可助熱，須二者相互為用。用升降散合柴平湯以清熱解毒，疏利氣機，透邪外出以防毒邪入里，內(nèi)陷生變，而使病情不可逆轉(zhuǎn)，健脾燥濕以使疫毒之邪勢孤而易于祛除，疫毒之邪峻烈猛厲，極易傷正，健脾和胃以顧護“后天之本”，調(diào)動機體正氣以抗邪。二診，胸悶仍較著，伴咳嗽，加苦杏仁宣降肺氣，川貝母清熱潤肺、止咳化痰。三診，整體狀況好轉(zhuǎn)，無明顯胸悶，咳嗽少見，無痰中帶血，考慮病邪大勢已去，故去僵蠶、蟬蛻、大黃、姜黃，但乏力納差，“千寒易除，一濕難祛”，濕邪留戀機體，如油裹面，故加豆蔻、砂仁、藿香、茯苓、白扁豆、白術(shù)芳香醒脾、化濕開胃。治療后體溫降至正常，氧飽和度穩(wěn)定在95%～98%，咳嗽、胸悶等癥狀基本消失，胸部CT及實驗室檢查指標較前好轉(zhuǎn)，核酸檢測轉(zhuǎn)陰速度快，住院時間較短，整個治療過程未使用糖皮質(zhì)激素，因而也避免了激素導致繼發(fā)感染、延緩病毒清除等方面的副作用。