甲狀腺乳頭狀癌合并甲狀腺良性疾病的臨床病理分析

黃沛丹，甘梟雄，沈飛，葉濰，馮鍵華，蔡文松，徐波

（廣州醫(yī)科大學(xué)附屬廣州市第一人民醫(yī)院 甲狀腺外科，廣東 廣州 510000）

0 引言

近20年，世界各地的甲狀腺癌（Thyroid carcinoma,TC）的發(fā)生率均呈持續(xù)升高趨勢發(fā)展。在分化型TC中，PTC此亞型的預(yù)后最佳，此型TC發(fā)病率的上升速度也最高，其中微小乳頭狀癌的發(fā)生率增速更快。現(xiàn)已在此病發(fā)病率上調(diào)的確切原因與機(jī)制方面依然未達(dá)成共識。現(xiàn)今通常認(rèn)為是，甲狀腺超聲以及細(xì)針穿刺活檢技術(shù)（FNAB）的出現(xiàn)與應(yīng)用，使得較小腫瘤(直徑在2cm以下)的測定率有所提升。另一原因則為，所切除的甲狀腺良性病灶標(biāo)本內(nèi)偶發(fā)直徑在1cm以下的微小癌被發(fā)現(xiàn)的概率提高。[1]尸檢報告顯示，人群內(nèi)10%-30%者機(jī)體內(nèi)含偶發(fā)微小癌，此數(shù)據(jù)對于上述理論也給予了證實。通過更為深入地分析TC發(fā)病率可知，自1983年到2006年此階段內(nèi)，微小癌發(fā)病率雖然每 年升高19.3%，但1～2cm、2～5cm、大于5cm這3類腫瘤直徑的TC同期發(fā)病率的每年增幅依次是12.3%、10.3%與12.0%。如此可見，對于PTC的快速增長，微小癌腫瘤的檢出率無充分解釋價值[2]。此外，PTC合并諸如NG、HT與格雷夫斯病（GD）等其它良性甲狀腺疾病的現(xiàn)象也明顯增加，表明TC的發(fā)生同其它甲狀腺疾病可能有著某種相關(guān)性。所以，此次研究圍繞PTC、PTCNG、PTC-HT的臨床病理與預(yù)后，展開對比分析，以此促進(jìn)認(rèn)知PTC水平的提升，進(jìn)而在理論層面上給予實驗研究、臨床診治以借鑒。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究回顧2016年4月到2019年6月廣州醫(yī)科大學(xué)附屬廣州市第一人民醫(yī)院甲狀腺外科診治過396例PTC患者。病例收集的全部流程都符合廣州市第一人民醫(yī)院倫理委員會的標(biāo)準(zhǔn)，并且所有的患者都簽署研究知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡在18～80歲；（2）初次行甲狀腺切除+中央淋巴結(jié)清掃，并且經(jīng)病理明確診斷為PTC、PTC-HT及PTC-NG病例；（3）所有患者術(shù)后常規(guī)應(yīng)用左旋甲狀腺素抑制治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）術(shù)后經(jīng)病理證實合并有其他惡性腫瘤的患者；（2）排除未行手術(shù)治療，因腫瘤再次復(fù)發(fā)術(shù)后的患者；（3）有放射線接觸史和其他惡性腫瘤家族史的患者；（4）有原發(fā)性甲狀腺功能亢進(jìn)、免疫缺陷性疾病、慢性感染性疾病的患者。納入符合條件的病例396例（PTC：264例，PTC-HT:66例，PTC-NG:66例）做一步分析。

1.2 數(shù)據(jù)分析

采用SPSS 22.0版（SPSS Inc，Chicago,IL，USA）進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料以Mean±SD表示，頻數(shù)用于描述分類數(shù)值變量。采用卡方檢驗和Fisher精確檢驗比較組間差異。采用回顧性分析的研究方法，比較3組在臨床病理特點（流行病學(xué)、病理分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、包膜侵犯、多病灶發(fā)生率、腫瘤直徑、實驗室檢查等）、臨床分期以及分化型甲狀腺癌（Differentiated thyroid carcinoma,DTC）預(yù)后復(fù)發(fā)危險度的等多方面的區(qū)別。

2 研究結(jié)果

2.1 性別與年齡特點

PTC合并HT組較PTC組女性患病率較高。PTC合并NG組較PTC組發(fā)病年齡偏大，統(tǒng)計結(jié)果見表1。

表1 PTC與PTC合并良性疾病流行病學(xué)的比較

2.2 實驗室檢查

術(shù)前甲功水平：PTC-HT組對比PTC組，TSH（4.04±3.17）uIU/mL VS（2.76±1.76）uIU/mL，TPOAb（94.31±112.63）IU/mL VS（33.65±53.88）IU/mL，PTC-HT組的甲狀腺相關(guān)激素表達(dá)水平顯著高于PTC組，見表2。

2.3 臨床病理特征比較

PTC合 并HT組 較PTC組（1.10±0.59cm vs 1.31±1.04cm）腫瘤直徑更小，組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。PTC合并NG組較PTC組（13/64對比100/263）多灶癌占比低，組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

2.4 TNM分期比較

對比單純PTC組，PTC-HT組腫瘤直徑更小，微小癌占比高。PTC-NG組較單純PTC組中多灶癌占比更低，詳見表5。

表2 PTC與PTC合并良性疾病實驗室數(shù)據(jù)比較

表3 PTC與PTC合并HT的臨床病理特征比較

表4 PTC與PTC合并NG臨床病理特征比較表

表5 PTC與PTC合并良性疾病TNM分期比較

2.5 AJCC分期

對比單純PTC組、PTC合并HT組在AJCC分期中早期（1、2期）占比高，但組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=1.013，P＞0.05），PTC合并NG組在AJCC分期上對比單純PTC組無統(tǒng)計學(xué)差異。3組PTC在AJCC分期中無明顯統(tǒng)計學(xué)差異，見表6。

表6 PTC與PTC合并良性疾病AJCC分期比較

2.6 預(yù)后、危險分層評估

在基于DTC危險分層(Recurrence risk staging)對 PTC 患者進(jìn)行風(fēng)險分級及預(yù)后評估中，PTC合并HT組患者（65例）在低風(fēng)險組30例（46.1%）。中度風(fēng)險33例（50%），高風(fēng)險組2例（3.0%）。復(fù)發(fā)5例（7.6%）。單純PTC組患者（252例）在低風(fēng)險組69例（27.4%））。中度風(fēng)險133例（52.7%）高風(fēng)險組50例（19.8%），復(fù)發(fā)19例（18.9%）。PTC合并NG組患者（60例）在 低風(fēng)險組28例（46.6%）。中度風(fēng)險22例（36%）高風(fēng)險組10例（16.0%）。復(fù)發(fā)3例（5%）。在基于DTC危險分層對 PTC 患者進(jìn)行風(fēng)險分級及預(yù)后評估中，對比PTC組，PTCHT、PTC-NG組預(yù)后及風(fēng)險評估更好，兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義。詳見表7、表8。

表7 PTC與PTC合并良性疾病(HT)預(yù)后、危險分層評估比較

表8 PTC與PTC合并良性疾病(NG)預(yù)后、危險分層評估比較

3 討論

3.1 PTC的現(xiàn)況分析

PTC是TC存在最為廣泛的一類腫瘤，在TC中的占比約50%～90%。這些年，因體檢與臨床領(lǐng)域中甲狀腺超聲檢查技術(shù)的大量推行，相比20世紀(jì)80年代，PTC的檢出率與發(fā)病率皆大幅提升。通過某項針對美國9個區(qū)域所開展的多中心RCT（隨機(jī)對照臨床試驗），Davies等[3]發(fā)現(xiàn)，1975年，PTC的發(fā)病率為3.4/10萬，待發(fā)展至2009年，此數(shù)值升高至14.3/10萬，歷經(jīng)從1975年至2009年這30多年，此病發(fā)生率提高了約3倍。此外，在某項于墨西哥開展的臨床研究中，Albores-Saavedra 等[4]發(fā)現(xiàn)，在PTC發(fā)病率方面，相比20世紀(jì)80年代，現(xiàn)今提高了約2倍。

甲狀腺濾泡細(xì)胞為PTC的分化來源，其臨床癥狀主要有：甲狀腺淋巴結(jié)腫大以及無痛性甲狀腺腫塊，腫塊質(zhì)地較硬，通常呈圓狀，同時僅會發(fā)生于單側(cè)甲狀腺組織。在TC的4類病理分型中，PTC的惡性程度最低，病程發(fā)展速度比較慢，能夠獲得相對較好的預(yù)后。有研究結(jié)果表明，在10年生存率方面，PTC超過了90%。此病通常被發(fā)現(xiàn)于體檢時，同時受到甲狀腺超聲的進(jìn)步與此項技術(shù)在體檢中的普遍推行，這些年P(guān)TC檢出率大幅提升。然而，因此病在臨床癥狀方面缺乏典型性，一些病人確診時就已經(jīng)出現(xiàn)了淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移現(xiàn)象。國內(nèi)研究人員發(fā)現(xiàn)，年份增加的同時，合并NG以及合并HT的TC數(shù)量均大幅提升，而合并其它類型TC則表現(xiàn)為一定程度的降低[5]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，在同期TC患者總量中，TC-NG的占比是11.11%～36.9%，TC-HT的占比是7.4%～28.57%。因此，圍繞PTC、PTC-NG與PTCHT三者的臨床病理表現(xiàn)、流行病學(xué)、預(yù)后因素開展回顧性分析，對外科醫(yī)生更為充分地認(rèn)知3類乳頭狀癌的特征有所幫助，由此利于科學(xué)診療措施與手術(shù)方案的制定，從而促進(jìn)病人療效的提升。

3.2 PTC對比PTC合并HT的臨床病理特征分析

現(xiàn)今認(rèn)為HT同遺傳變異導(dǎo)致的易感性與環(huán)境因素相關(guān)。Daiiey 等研究者率先提出了TC-HT，然而這兩類疾病間的關(guān)聯(lián)性始終未達(dá)成共識。有研究發(fā)現(xiàn)，TC-HT 的發(fā)病率達(dá)8.49%，同時表現(xiàn)為逐年遞增式發(fā)展，在TC-HT中，PTC-HT為94.33%占比[6]。HT和PTC病人的無病生存率（DFS）與總體生存率（OS）存在正向相關(guān)性[7]，PTC-HT，相較于單純PTC，大多存在以下表現(xiàn)：多發(fā)生于女性群體中，癌灶直徑均值偏小，不易復(fù)發(fā)，較少出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、甲狀腺外轉(zhuǎn)移與包膜侵犯，且臨床分期較早等特點[8]，然而也有研究結(jié)果顯示，HT不影響PTC 癌灶的組織病理學(xué)結(jié)果、FNAB結(jié)果、超聲特征，如甲狀腺外轉(zhuǎn)移發(fā)生率、包膜侵犯發(fā)生率不存在差異[9-10]。有研究人員認(rèn)為通過對甲狀腺外科手術(shù)病例進(jìn)行回顧分析，來對雙方的相關(guān)性進(jìn)行求證存在選擇偏倚，雙方間的相關(guān)性，依然應(yīng)通過大量的前瞻性隨訪研究提供證據(jù)[11]。此次研究中，PTC-HT在乳頭狀癌中占比為16.6%，接近于國外報道（23.2%）[11]。此次研究中，PTC-HT病人中，女性與男性之比為2.7:1左右，在單純PTC中，這兩性之比為1.4:1，前者明顯高于后者，差異具備統(tǒng)計學(xué)價值，相符于既往研究[12]，這可能同女性更易患HT有關(guān)。兩者相比，PTC-HT平均發(fā)病年齡小、多灶癌比例高、包膜侵犯率低、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率低，同大部分研究結(jié)果相同，然而差異不具備統(tǒng)計學(xué)價值。判斷同此次研究初期腫瘤病人占比較高存在一定聯(lián)系。由此提示，臨床工作中需加大多對HT病人的隨訪力度，特別是女性病人，做到對TSH的及時抑制。PTC-HT的病機(jī)可能為[6,13-15]：1）HT是TC的癌前病變。在高水平的TSH長期刺激下，濾泡上皮增殖，引發(fā)癌變；2）雙方的病因相同，主要包括免疫缺陷、基因過表達(dá)或表達(dá)異常、內(nèi)分泌功能紊亂、高碘、輻射；3）TC會導(dǎo)致甲狀腺實質(zhì)發(fā)生淋巴細(xì)胞周圍浸潤，從而促發(fā)HT。此次研究結(jié)果顯示，在血TSH水平方面，PTC、PTC-HT分別是2.76±1.76 uIU/mL、4.04±3.17 uIU/mL，后者較高，且表現(xiàn)出顯著差異。對癌前病變學(xué)說給予了證實，此結(jié)果相符于文獻(xiàn)報道的研究結(jié)果[16]。在血 TPO-Ab水平方面，單純PTC、PTC-HT分別為2.76±1.76 IU/mL、4.04±3.17 IU/mL，后者明顯較高，TPO-Ab水平上調(diào)同自身免疫機(jī)能失衡存在聯(lián)系，所以，此次研究同樣證實了共同病因?qū)W說，相符于文獻(xiàn)報道結(jié)果。

3.3 PTC對比PTC合并NG的臨床病理特征分析

有研究人員提出，NG為TC的癌前病變。因TSH分泌提升，導(dǎo)致甲狀腺中多處濾泡上皮的增殖，新生濾泡上皮不同于復(fù)舊上皮由此慢慢導(dǎo)致NG的產(chǎn)生。基于此，如果甲狀腺濾泡上皮增殖的同時產(chǎn)生新生血管與乳頭狀增生[17]，那么乳頭狀增生存在發(fā)展為乳頭狀癌的幾率。但是，是否能夠?qū)G當(dāng)做TC發(fā)生的風(fēng)險因子，依然需要更進(jìn)一步的研究來證實。大部分研究人員提出，NG同PTC存在一定相關(guān)性，當(dāng)NG 中TSH信號途徑發(fā)生突變時，不同的濾泡細(xì)胞對TSH 反應(yīng)存在差異性，由此造成增殖率方面的不同，引發(fā)NG的惡變[18-19]，對于NG與分化型TC的發(fā)病，TSH長期刺激發(fā)揮著關(guān)鍵性作用。近些年，NG發(fā)生惡變或者合并TC的發(fā)病率不斷升高，研究證實，年齡偏大與病史較長的NG病人合并TC的幾率更高，其主要病理類型是PTC，此類型的占比達(dá)92.2%～95.7%。國內(nèi)相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，NG合并TC具備PTC多見、不易淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、癌灶小的特征[20-21]。此次研究中，在平均發(fā)病年齡方面，單純PTC、PTCNG分別為（45.80±16.1）、（53.45±18.5），后者較高；在多灶癌方面，單純PTC、PTC-NG分別是100(41%)、13(20%)，后者較低，差異具備統(tǒng)計學(xué)價值。對比單純PTC，PTC-NG淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率低（24%vs 18%）、腫瘤最大直徑較小（1.31±1.04cm vs 1.22±0.59cm），然而差異不具備統(tǒng)計學(xué)價值，考慮同此次研究中多數(shù)研究對象為PTC早期病人有關(guān)。針對年齡較大，以及TG-Ab、TPO-Ab水平較高的NG病人，臨床領(lǐng)域需增強(qiáng)警惕性，嚴(yán)密關(guān)注，降低漏診、誤診概率，實現(xiàn)診斷、治療的及時進(jìn)行，使病人預(yù)后得到改善。由于大多是單灶癌，進(jìn)行手術(shù)時，需重視此類疾病的特殊性，對術(shù)式做出合理選擇，防止過度手術(shù)的發(fā)生。

當(dāng)前僅有少量研究涉及PTC-HT和PTC-NG臨床表現(xiàn)對比分析。此次研究獲得以下結(jié)果：在女性發(fā)病率方面，PTC-HT（72.7%）高于PTC-NG（62.1%）；在平均發(fā)病年齡方面，PTC-HT（45.23±15.3歲）低于PTC-NG（53.45±18.5歲）；在AJCC方面，PTC-HT偏早，其Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ的例數(shù)與占比依次是47（71.2%）、3（4.5%）、12（18%）、4（6.0%）；PTC-NG組上述4期的例數(shù)與占比則依次是38（57.5%）、2（3.1%）、14（21.2%）、12（18.2%）。在多灶癌所占比例方面，PTC-HT[21（31.8%）]高于PTC-NG[19（28.8%）]；在血中TSH水平方面，PTC-HT（4.04±3.17 uIU/mL）高于PTC-NG（2.58±1.58 uIU/mL）；在血內(nèi)TPO-Ab水平上，PTC-HT（94.31±112.63 IU/mL）高于PTC-NG（34.65±47.65 IU/mL），差異具備統(tǒng)計學(xué)價值。臨床中，針對HT病人，尤其年輕女性，需增大隨訪力度，盡早開展TSH抑制干預(yù)，發(fā)現(xiàn)癌變，采取手術(shù)干預(yù)時，需認(rèn)識到相較于PTC-NG病人，此類病人更易發(fā)生多灶癌、雙側(cè)癌，對術(shù)式進(jìn)行合理選擇，通常可得到較好預(yù)后。針對年齡稍高的 NG病人，需增大隨訪力度，若疑似癌變，應(yīng)盡早采取根治性手術(shù)干預(yù)。

3.4 PTC對比PTC合并其他良性疾病的復(fù)發(fā)風(fēng)險分析

在DTC復(fù)發(fā)率風(fēng)險等級評估方面，其參考術(shù)中病理特征如腫瘤數(shù)量和大小、病灶殘留、病理亞型、淋巴結(jié)外侵和轉(zhuǎn)移、包膜血管侵犯、分子病理特征、術(shù)后刺激性Tg水平等因素，可把患者復(fù)發(fā)風(fēng)險劃分成3層，分別為低危型、中危型與高危型。針對高危型DTC，極力提倡術(shù)后行輔助治療；針對中危型，可采取輔助干預(yù)；對于低危型，通常無需清甲干預(yù)，然而應(yīng)采取內(nèi)分泌干預(yù)。PTC此惡性腫瘤分化良好，惡性程度不高，存在較高10年生存率，然而疾病初期可合并頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，通常認(rèn)為中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)為甲狀腺惡性腫瘤轉(zhuǎn)移的首個場所[20]。然而臨床方面大多認(rèn)為PTC可實現(xiàn)較好預(yù)后，因此，在手術(shù)進(jìn)行時需采取中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃處理與否尚未達(dá)成共識。一些研究人員提出，術(shù)中實施中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃處理，可導(dǎo)致陰性病人術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率提高。現(xiàn)今針對PTC的術(shù)式，臨床領(lǐng)域尚缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，全球大部分研究人員基本形成下述共識：（1）不能應(yīng)用小于一葉的術(shù)式；（2）存在高危因素、兩側(cè)腫瘤病人，應(yīng)采取近全切術(shù)或者全切術(shù)治療[22]。大部分研究人員對預(yù)防性頸部淋巴結(jié)廓清除的實施持否定意見[23]。然而對于臨床淋巴結(jié)陰性病人，需采取淋巴結(jié)清掃術(shù)治療與否有不同意見[24]。近些年，基于前哨淋巴結(jié)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移特征的研究結(jié)果，一些研究人員也提出，手術(shù)進(jìn)行時，可對中央組淋巴結(jié)實施冰凍病理檢查，若顯示陰性，那么無需清掃，若顯示陽性，應(yīng)實施清掃術(shù)。基于此次研究復(fù)發(fā)風(fēng)險分析結(jié)果，在PTC-HT組65例病人中，高、中、度低風(fēng)險的例數(shù)依次是2例（3.0%）、33例（50%）、30例（46.1%）。另有5例復(fù)發(fā)，為7.6%占比。在單純PTC 組的252例病人中，高、中、度低風(fēng)險的例數(shù)依次是50例（19.8%）、133例（52.7%）、69例（27.4%），另有19例復(fù)發(fā)，為18.9%占比。前者的風(fēng)險分級較低，表現(xiàn)出顯著差別。在PTC-NG組60例病人中，高、中、度低風(fēng)險的例數(shù)依次是10例（16.0%）、22例（36%）、28例（46.6%），另有3例復(fù)發(fā)，為5%占比，相較上述單純PTC 組的252例病人，表現(xiàn)出較低的風(fēng)險分級，且存在顯著差別。此次研究表明，在PTC-NG組中，84.8%的病人頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移在5個以下，預(yù)后風(fēng)險等級中，低風(fēng)險型為較高占比，達(dá)46.6%。對于PTC-HT病人而言，78.7%者的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移在5個以下，預(yù)后風(fēng)險等級方面，低風(fēng)險型為較高占比，達(dá)46.1%。預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃處理的盲目實施，有過度治療可能。在對PTC手術(shù)區(qū)域進(jìn)行明確方面，應(yīng)謹(jǐn)慎面對，基于此次研究相關(guān)經(jīng)驗認(rèn)為，合并不同良性疾病的PTC各有其特點，針對不同PTC病人，應(yīng)基于其高危因素，術(shù)前FNAB結(jié)果、頸部高頻彩超或CT強(qiáng)化薄層掃描結(jié)果、側(cè)頸部位淋巴結(jié)活檢與冰凍結(jié)果、術(shù)中納米炭淋巴結(jié)示蹤表現(xiàn)等進(jìn)行全面分析，對頸部淋巴結(jié)清掃區(qū)域進(jìn)行初步設(shè)定。為患者實施個性化的治療方案。

綜上所述，相較于單純PTC，PTC合并不同良性病變在臨床特征上有所區(qū)別。PTC-HT更多發(fā)于女性，且TPOAb、TSH水平較高，腫瘤直徑較小；PTC-NG發(fā)病年齡偏大，好發(fā)于55歲以上人群，且此群體不易出現(xiàn)多灶癌，癌灶大多出現(xiàn)在單側(cè)葉腺體內(nèi)。對比單純PTC，上述兩者復(fù)發(fā)率相對較低。