PCSK9 的臨床預測作用及PCSK9i 在臨床應用中的研究進展

蔣佳，周建中

（1.重慶醫科大學研究生院，重慶；2.重慶醫科大學附屬第一醫院 心內科，重慶）

0 引言

PCSK9 是一種低豐度的血漿循環絲氨酸蛋白酶，2003 年由加拿大蒙特利爾臨床研究院在大腦中發現，主要由肝細胞產生和分泌，通過調節LDLR 表達來控制血漿LDL-C 濃度。PCSK9 也在腸、腎、腦、心肌、脂肪細胞、胰腺β 細胞、巨噬細胞和血管平滑肌細胞中表達，可能具有多種獨立于LDL 代謝的生物學功能，如免疫炎癥反應、葡萄糖代謝、止血、神經元存活、腹部肥胖及高血壓等。2012 年新英格蘭醫學雜志報道的3 項臨床一期試驗證實了PCSK9 單克隆抗體能顯著減少受試者的LDL-C，PCSK9 抑制劑一躍成為各大制藥公司的新寵兒。目前對PCSK9i 已達成基本共識：在他汀基礎上進一步降脂，良好的安全性及耐受性，改善心血管結局。此外，PCSK9 或在心血管疾病、腎病、糖尿病、中樞神經系統、腫瘤、感染、結締組織疾病中發揮重要生物學標志作用。本綜述將重點闡述PCSK9 及其抑制劑在臨床應用中的研究進展。

1 Pcsk9 參與的生理過程

1.1 脂質代謝和動脈粥樣硬化

LDLR 經溶酶體處理后既可以循環到細胞表面，也可以被消化，LDLR 可循環使用約150 次。PCSK9 的催化亞單位與LDLR 的EGF-A 結構域結合，促進LDL 的內化和降解，干擾LDLR 的自然循環回路，降低細胞表面LDLR 密度，導致LDL-C 水平升高。LDLR 的降解是基于PCSK9 對LDLR在溶酶體破壞中的伴侶作用，而不是蛋白水解功能[1]。除典型途徑外，PCSK9 還通過以下機制調節脂質代謝：細胞內內源性PCSK9 誘導LD 滑肌細胞、內皮細胞和巨噬細胞中的低水平表達及上調凝集素樣氧化型LDLLR 降解、PCSK9 介導VLDLR 降解、PCSK9 介導載脂蛋白B 分泌、PCSK9 介導脂蛋白（a）代謝。

越來越多的證據表明，PCSK9 與動脈粥樣硬化之間存在獨立相關性，其機制主要涉及PCSK9 在血管平受體-1。PCSK9 可能是動脈壁內膜LDL 滯留的一個決定因素。Atheromeremo-IVUS 研究進一步證實高水平PCSK9 與冠狀動脈粥樣硬化中較高的壞死核心部分呈線性相關，與LDL 水平和他汀類藥物的使用無關[2]。

1.2 其他

止血：PCSK9 可能通過調節血小板活化直接調節止血，也可能通過調節LDLR 間接調節止血。在ASCVD 患者中，PCSK9i 除降低心血管風險外，另一好處就是降低VTE 風險。

免疫炎癥反應：PCSK9 本身可能就是一種炎癥介質及免疫調節蛋白[3]。相關研究證實了PCSK9 與炎癥的相互作用，其機制包括PCSK9 的LDLR 依賴途徑及其他受體依賴途徑（包括VLDL 受體、載脂蛋白E 受體、低密度脂蛋白受體相關蛋白1、CD36、CD81、β 分泌酶1、上皮鈉離子通道）。

糖代謝：研究發現，非糖尿病受試者、健康人和兒童的血漿PCSK9 含量、血糖水平和胰島素抵抗之間存在正相關，PCSK9 水平與2 型糖尿病患者HbA1c水平直接相關。需強調的是，細胞內PCSK9 而非循環PCSK9 參與了葡萄糖穩態的調節。

2 Pcsk9 抑制劑的類型

單克隆抗體：包括Evolocumab、Alirocumab、LY3015014、LGT-209、1D05IgG2、1B20、RG7652、Bococizumab、J10、J16、J17。Evolocumab 是一種IgG2型全人源單克隆抗體。可在他汀基礎上進一步降低LDL-C 64%，同時對TC、non-HDL-C、ApoB、TG 和Lp（a）水平起積極作用[4]。Alirocumab 屬于IgG1 型全人源單克隆抗體，LDL-C 的降低峰值約為60%，同時可降低TC、非HDL-C、ApoB、TG 和Lp（a），并增加HDL-C 和ApoA-1 水平。

小干擾RNA：SiRNA 是下一代抗PCSK9 藥物的代表，能PCSK9 mRNA 的翻譯。ORION-11 的18 個月結果顯示：在第510 天，接受inclisran 治療的受試者LDL-C 降低54%，心血管終點的絕對風險降低2.5%。與mAbs 相比，siRNA 作用時間更持久，只需3～6 個月給藥1 次。

其他：如反義寡核苷酸、Cas9、模擬肽、連接素、疫苗、小分子抑制劑、部分抗炎藥及營養品。

3 Pcsk9 及其抑制劑在臨床應用中的研究進展

3.1 高脂血癥、動脈粥樣硬化性心臟病

ASCVD 已成為我國居民首位死亡原因，膽固醇是其發生發展中最重要的危險因素，占77%。盡管以他汀為基礎的降脂方案頗有成效，但血脂不達標，剩余風險等問題仍未解決，《2019 年歐洲血脂指南》更新LDL-C 控制目標：極高危：LDL-C＜1.4 mmol/L 且降低≥50%，高危：LDL-C＜1.8 mmol/L 且降低≥50%，若2 年內再發心血管事件，LDL-C＜1.0mmol/L。2019 年CCEP 更新LDL-C 目標：超高危＜1.4 mmol/L 或降低≥50%，極高危：＜1.8 mmol/L 或降低≥50%，高危：＜2.6 mmol/L。這迫使我們積極尋求新方法來改變他汀瓶頸現狀，最成功的非PCSK9i 莫屬。

目前FDA 已經批準了兩種PCSK9 抑制劑：Evolocumab和Alirocumab。FOURIER 研究顯示，Evolocumab 組48 周時LDL-C 下降59%，在中位隨訪2.2 年后主要MACE 終點的相對風險降低15%，同時降低了關鍵次要終點的風險以及主要終點的幾個單獨組成部分，但不穩定心絞痛、心血管疾病死亡或全因死亡的風險沒有降低，還使動脈粥樣硬化斑塊的大小、進展、破裂和不穩定性顯著降低，并使Lp（a）下降36%、HDL-C 增加5%～9%。奧德賽預后試驗中位隨訪2.8 年后，Alirocumab 在48 個月時可降低LDL-C 62.7%，MACE 相對風險同樣下降15%，同時減少次要終點12.7%，全因死亡率也顯著降低15%。

在心肌梗死后6～10 周，4/5 的患者需升級降脂方案。在最大限度使用高強度他汀類藥物和依折麥布的模擬中，約20%的患者使用高強度他汀單藥治療，30%使用依折麥布，可達到LDL-C 降低50% 和LDL-C 水平＜1.4 mmol/L 的目標，但仍有一半患者需接受PCSK9i 治療。指南推薦：超高危組可直接啟動他汀+依折麥布，LDL-C 仍≥1.4mmol/L，加用PCSK9i；預估他汀+依折麥布不能達標者，直接啟動他汀+PCSK9i。不久的將來，PCSK9i 生產成本的降低可能為PCSK9i 作為單一療法用于ASCVD 的一級預防。

證據表明血清PCSK9 水平是無癥狀頸動脈粥樣硬化的主要預測因子，且能預測嚴重頸動脈狹窄患者ACS 的發生，最佳預測值為431.3 mg/dL 以上。PCSK9 水平也是冠心病嚴重程度的獨立預測因子。循環PCSK9 濃度與死亡率、心力衰竭相關再入院的風險顯著相關。首次STEMI 患者LVEF＜50%，經PCI 治療后，急性期PCSK9 水平可預測6 個月時的LVEF，進一步的研究有必要證實這些發現，并探討PCSK9 在STEMI 后心室重塑中的作用及其作為治療靶點的潛力。

3.2 慢性腎臟病、腎病綜合征、血液透析

慢性腎臟病與血脂異常互為因果，他汀治療的一級預防未能對進展期CKD 患者的心血管結局產生益處，對非透析型CKD 患者的療效也不明顯。SHARP 研究提示PCSK9i 可為CKD 患者提供額外益處。ODYSSEY 試驗中，Alirocumab在不影響腎功能的前提下顯著改善了CKD 患者血脂水平。FOURIER 研究中，Evolocumab 在不同程度損害的腎功能CKD 組中，LDL-C 降低及與安慰劑的相對臨床療效和安全性具有一致性，且對晚期CKD 的優勢更大。但FOURIER 和ODYSSEY 試驗均排除了重度CKD 患者，因此PCSK9i 在更晚期CKD 中有著怎樣的表現仍是未知。ORION-7 1 期和ORION-1 2 期研究表明inclisran 在正常腎功能和腎功能受損兩種狀態下的藥效學效應和安全性相似，且對腎功能受損患者不需要調整劑量。

持續性腎病綜合征的特征是伴有中重度血脂異常。腎病綜合征患者的病情緩解與膽固醇和PCSK9 水平降低相關。未來可能的治療方法包括PCSK9i、SiRNA、乙酰輔酶A 乙酰轉移酶抑制劑、脂質吸收劑LA-15 等。有文獻首次報道了PCSK9i 在150 例難治性腎病綜合征患者中的成功應用。一項比較了成人腎病綜合征患者他汀單藥與PCSK9i 聯合他汀治療的低血脂效應的試驗也正在進行中。

血液透析患者的心血管疾病風險增加，且他汀未能預防HD 患者的心血管事件和腎臟疾病，因此，KDIGO 指南建議不應使用他汀類藥物。在HD 患者中，高循環PCSK9 與HD患者CV 事件和死亡復合終點的高風險獨立相關。據文獻報道，PCSK9 可能是HD 患者預測CV 事件的一個新生標志物，也可能成為腎功能不全患者是否進行透析的預測因子。

3.3 2 型糖尿病

糖尿病患者心血管事件發生率（16.4%）高于糖尿病前期患者（9.2%）及血糖正常者（8.5%），部分原因是混合性血脂異常。Alirocumab 可使糖尿病患者心血管事件絕對風險減少2.3%，幾乎是糖尿病前期患者或血糖正常者的兩倍，且降低非HDL-C 的主要終點總體上優于常規治療和非諾貝特。FOURIER 研究提示，Evolocumab 和安慰劑之間的不良事件沒有差異，尤其是在神經認知功能、新發糖尿病方面沒有差異，且對周圍動脈疾病事件減少的試驗患者持續有益，對嚴重冠狀動脈疾病患者和腎功能受損患者絕對有益。指南建議，在他汀和依折麥布治療后，LDL-C 仍高于目標值時，PCSK9i 可以作為附加或輔助治療來降低LDL-C。

3.4 肝功能及肝脂肪樣變

在未經調整的回歸模型中，只有ALP、ALT、總膽紅素與PCSK9 顯著相關；當調整年齡和性別或年齡、性別、HOMAIR、BMI 和酒精使用時，所有肝臟生物標記物與PCSK9 均密切相關。此外，PCSK9 與肝脂肪變性之間的聯系是通過胰島素介導的。

3.5 腫瘤

PCSK9 可能影響腫瘤生長，腫瘤也可能影響PSCK9 表達。PCSK9 的LOF 基因變異與乳腺癌的發病率降低相關，抗PCSK9 疫苗可改善乳腺癌的行為及預后。siRNA 對前列腺癌細胞電離輻射損傷和凋亡有明顯保護作用。此外，我們發現在nivolumab 治療的第二個周期PCSK9＜95 ng/mL 與老年晚期非小細胞肺癌患者更好的OS 相關。

3.6 系統性硬化癥、銀屑病

經過多變量分析，SS 患者PCSK9 的表達下調，皮膚厚度與較高的PCSK9 水平相關。經多變量調整后，SS 患者中PCSK9 與cIMT 顯著正相關，并且與疾病嚴重性直接相關。

研究表明，銀屑病患者中PCSK9 水平顯著升高，似乎是銀屑病的一個新的標志物，也可作為該皮膚病心血管代謝紊亂的風險評估指標。此外，監測PCSK9 水平可能有助于選擇最佳的銀屑病治療方法。

4 總結

Alirocumab、Evolocumab 在臨床上活潑了起來，Incisiran加快了步伐，基因編輯、疫苗緊隨其后，大比例改善心血管預后正在實現，PCSK9i 在CVD 以外的疾病譜中也鋒芒初露。故事仍在繼續，PCSK9i 昂貴的費用和疾病需要如何權衡？PCSK9i 在其他疾病譜中能否有效改善疾病進展、預防心血管事件？在他汀耐受情況下PCSK9i 能否作為單藥使用，其臨床效應是否能與現有研究保持一致？PCSK9i 能否取代他汀，SiRNA 能否替代傳統單克隆PCSK9i？PCSK9 作為生物學指標實現常規化檢測的意義？讓我們帶著這些疑問開啟下一段旅程吧！