SH2B1基因多態性與2型糖尿病發病相關性的研究進展

曹仁俊，楊艷蘭

1山西醫科大學，太原030000；2山西醫科大學附屬人民醫院

2型糖尿病（T2DM）是以高血糖為特征的代謝性疾病。除環境因素外，遺傳易感性也在T2DM的發病中起關鍵作用。全基因組關聯研究識別出眾多基因如KCNQ1、CDKAL1、TCF7L2、HNF4A、SH2B1、HNF1B、DUSP9等與T2DM的發病、預后及疾病的嚴重程度密切相關［1-2］。類固醇受體共激活因子同源性2B銜接蛋白1（SH2B1）是哺乳動物的一個關鍵代謝調節因子，在脂肪組織、腦、肝、心、骨骼肌中均有豐富的表達。SH2B1基因位于16號染色體，長度10 kb，包含9個外顯子。SH2B1基因通過交替的mRNA剪接編碼α、β、γ、δ四種同工型，這四種亞型具有相同的保守的N端二聚化（DD）和中央血小板同源性（PH）結構域，不同的C端SH2結構域［3-4］。SH2B1作為重要的銜接蛋白，能夠將特定的蛋白質募集到活化的受體上，參與Janus激酶（JAK）和酪氨酸激酶介導的多種信號通路，如胰島素受體（IR）、胰島素樣生長因子1（IGF-1）、神經生長因子、腦源性神經營養因子、膠質細胞源性神經營養因子（GDNF）、血小板衍生生長因子（PDGF）和成纖維細胞生長因子（FGF），以及JAK家族的酪氨酸［5］。此外，SH2B1還具有增強JAK2激酶活性［3］及IR激酶的催化活性［6］的功能，在多個信號轉導通路中發揮關鍵作用。SH2B1可通過響應包括胰島素、瘦素、生長激素在內的外部刺激來激活多種細胞途徑，增加瘦素信號、提高胰島素特異性及效率，進而調節能量代謝和體質量。胰島素抵抗是T2DM的主要發病機制，而SH2B1與胰島素抵抗、肥胖等相關。研究顯示，SH2B1的基因多態性與糖尿病的發生明顯相關，SH2B1基因突變體可增加T2DM的發病風險［7］。探討SH2B1基因位點及遺傳變異與T2DM發病的相關性，可為T2DM的治療及治療提供新思路?，F將SH2B1基因多態性與T2DM相關性的研究進展綜述如下。

1 SH2B1參與胰島素信號轉導

在胰島素信號轉導通路中，胰島素與胰島素受體（IR）結合后，促進胰島素受體底物（IRS）磷酸化為含SH2結合位點的錨蛋白，結合磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）上的p85亞基，進而催化細胞質膜上的2磷酸磷脂酰肌醇（PIP2）磷酸化為3磷酸磷脂酰肌醇（PIP3）。PIP3與PI3K、依賴性激酶1（PDK-1）及絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶B（Akt）的PH結構域結合，激活PDK-1，使Akt磷酸化被激活。Akt調節脂肪細胞及肌肉內的胰島素敏感性葡萄糖轉運體（Glut4）的轉位，Akt激活后，使得糖原合成激酶（GSK）磷酸化失活，從而不能抑制糖原合成酶的活性。SH2B1通過以下兩種方式在胰島素信號轉導通路中發揮重要作用。

1.1 增強胰島素信號 受到胰島素刺激后，SH2B1從胞質轉移到質膜上，通過其SH2結構域結合IR，刺激IRS的α亞基激活，并促進β亞基的三個酪氨酸殘基Tyr1158、Tyr1162和Tyr1163磷酸化，隨后IRS磷酸化［8］。同時，SH2B1也是胰島素敏感劑，可與IR相互作用，顯著穩定IR的活性構象，增強IR的催化活性和IRS蛋白的酪氨酸磷酸化［9］。SH2B1的β亞基（SH2B1β）可顯著增強胰島素刺激IRS1和IRS2酪氨酸磷酸化的能力，另外，SH2B1的突變體R555E的SH2結構域內存在一個點突變，導致其無法與IR結合，失去了刺激IRS磷酸化的能力［10］。SH2B1同源二聚體和低聚物被預測可同時結合IR和IRS蛋白，合成有組織的信號復合物，從而增加胰島素的特異性和效率。

COTE等［11］報道，在SH2B1基因敲除小鼠中，骨骼肌、脂肪組織和肝臟的胰島素信號明顯減弱，表現為高胰島素血癥、高血糖以及糖耐量降低，進一步確定了SH2B1是小鼠胰島素表達的調節劑。FLORES等［12］對SH2B1的PH結構域存在氨基酸缺失的小鼠進行研究，發現年輕非肥胖的雌性小鼠胰島素信號減弱，導致胰島素濃度升高并伴有糖耐量減低，這些小鼠最終表現出肥胖、胰島素抵抗和葡萄糖耐量超標。

1.2 參與β細胞調控 SH2B1可參與哺乳動物雷帕霉素靶蛋白復合物1（mTORC1）對β細胞的調控通路中［13］，通過調控β細胞進一步調節胰島素分泌。動物實驗表明，在正常喂養的健康小鼠胰島β細胞中檢測到高度表達的SH2B1蛋白；而在高脂飲食喂養的胰腺特異性SH2B1基因敲除（PKO）小鼠中，胰島β細胞凋亡增加，β細胞增殖、β細胞質量及胰腺胰島素含量降低；且PKO小鼠更容易受到鏈脲佐菌素誘導的β細胞破壞、胰島素缺乏和高血糖癥的影響。可見，β細胞中的SH2B1是一種重要的生存和增生性蛋白，可在胰島素抵抗狀態和對β細胞應激的反應中促進代償性β細胞擴增［14］。

由上可見，SH2B1可通過增強胰島素及其受體的信號、參與β細胞調控等方式參與到胰島素信號轉導通路中，進而參與T2DM的發病。這為T2DM的治療提供了新的思路，將SH2B1作為β細胞擴增的新型調節劑用于T2DM的治療。

2 SH2B1參與瘦素信號轉導

瘦素是白色脂肪組織分泌的一種激素，其不僅對食欲和能量消耗有調節作用，還可以直接作用于脂肪組織，抑制脂肪細胞脂質合成。瘦素和胰島素信號之間存在相互作用。研究顯示，瘦素可損害胰島素信號傳導的早期步驟，如肝細胞中IRS-1的酪氨酸磷酸化［15］；還可模擬胰島素的作用，如刺激C2C12肌管中的葡萄糖轉運和糖原合成。瘦素的這些作用可能是由PI3激酶介導的［16］。T2DM患者血液中瘦素水平明顯高于健康人，血清瘦素水平升高與胰島素抵抗和糖代謝紊亂呈正相關［17］。這提示血中瘦素水平升高可引起胰島素抵抗，降低胰島β細胞功能，從而導致T2DM發病。CHEN等［18］觀察了SH2B1雜合缺失的瘦素缺陷型ob/ob小鼠，發現小鼠普遍存在胰腺及血漿胰島素水平降低，這加劇了小鼠的高血糖和糖耐量減低癥狀。瘦素與胰島素之間的相互作用決定了瘦素在T2DM的發病中起重要作用。

瘦素信號轉導包括酪氨酸激酶2/信號轉導和轉錄激活因子（JAK2/STAT）通路、IRS/PI3通路、蛋白酪氨酸磷酸酶2/絲裂原活化蛋白激酶/胞外信號調控激酶（SHP2/MAPK/ERK1/2）通路和腺苷酸活化蛋白激酶/乙酰輔酶A羧化酶（AMPK/ACC）通路等［19］。瘦素信號轉導主要是由JAK2介導的，而SH2B1是JAK2的正向調節劑，通過其SH2結構域與瘦素活化細胞信號蛋白結合，增強JAK2活性，并且可通過組裝JAK2/IRS1/2信號復合物來增加瘦素信號，維持機體正常的能量代謝和體質量［8］。動物實驗表明，SH2B1是體內瘦素敏感性的內源性增強子，可增強下丘腦中瘦素/瘦素受體（LepRb）神經元控制能量平衡及體質量的能力，這或許是通過增強LepRb/JAK2信號傳導實現的；并且SH2B1通過將IRS蛋白募集到JAK2來介導瘦素對PI3激酶途徑的刺激。由此推測，LepRb/SH2B1/PI3激酶這一途徑也可能會介導瘦素刺激交感神經系統/棕色脂肪組織途徑來增加能量消耗［20］。

最新研究通過分析響應胰島素或瘦素細胞刺激的7個SH2B1變體（Arg67Cys、Lys150Arg、Thr175 Ala、Thr343Met、Thr484Ala、Ser616Pro和Pro689Leu）的罕見等位基因表達，檢測到單核苷酸多態性位點rs7498665（Thr484Ala）降低了瘦素信號傳導相關基因的表達。表明SH2B1變異體會對瘦素信號傳導中的基因表達產生強烈影響［21］。

上述研究均證實，SH2B1基因多態性與瘦素信號轉導有顯著關聯，通過增強瘦素信號來影響瘦素水平，進而影響胰島素功能，在T2DM的發病及病程進展中發揮重要作用。

3 SH2B1參與脂肪細胞分化

3.1 調控脂肪細胞分化 脂肪細胞分化是肥胖和機體脂肪貯存的病理生理基礎，脂肪細胞分化由胰島素和IGF-1共同調節，它們通過激活受體酪氨酸激酶來傳遞信號。SH2B1是一種適配器蛋白，含有與胰島素和IGF-1受體信號有關的SH2結構域。SH2B1β可參與調控脂肪細胞分化，在SH2B1缺乏的小鼠中，胚胎成纖維細胞的脂肪細胞分化減少；同時反轉錄—聚合酶鏈反應表明，SH2B1β過表達增加了成脂轉錄調節因子的表達，這表明SH2B1水平與脂肪生成密切相關［22］。據此推測，如果SH2B1β缺失或被阻斷，將使脂肪干細胞難以分化為成熟的脂肪細胞，不利于脂肪細胞中脂質的積累，從而引起體質量增加。

3.2 提高肥胖風險 BMI升高是胰島素抵抗和早期T2DM的重要危險因素，肥胖會增加罹患T2DM的風險［23-24］。而SH2B1基因與肥胖有密不可分的關系，是導致肥胖的遺傳決定因素之一。

全基因組關聯研究（GWAS）確定了SH2B1（rs7498665）中的A484T變體是肥胖癥的重災區之一，且rs7498665變體等位基因將肥胖癥的風險提高了11%～26%［25］。隨后GWAS研究發現，在染色體16p11.2上，與肥胖相關的變異主要集中在SH2B1基 因 上，其 編 碼 變 體rs7498665（SH2B1：p.Thr484Ala）被鑒定為包含1 Mb連鎖不平衡區的肥胖相關信號［26］。

一項針對肥胖兒童和青少年進行SH2B1突變篩查結果顯示，約1%的肥胖兒童攜帶非同義SH2B1變異（不包括已知的多態性T484A）［27］。另一項針對嚴重早發性肥胖癥患者的基因測序分析中，確定了4個SH2B1的變種，即T546A、A663V、V695M和A723V［28］。在歐洲人群中已發現4個SH2B1的錯義突變，即P90H、T175N、P322S和F344LfsX20，其中F344LfsX20A突變體表達SH2B1蛋白明顯減少，并且由于其缺乏SH2結構域，失去了對瘦素、脂肪細胞的正性調節作用，從而引起肥胖［29］。

密歇根大學的最新研究顯示，在SH2B1的PH域編碼區中鑒定出4個與人類肥胖相關的變異，即R270Q、R270W、E299G和P322S；經相關評估顯示，存在上述變異的個體的胰島素抵抗指數明顯增高，顯著增加了T2DM的發病風險［12］。一項薈萃分析確定了64種與BMI及雙相情感障礙顯著相關的基因，其中大多數位于NPIPL1和SH2B1基因附近［30］。上述研究表明，SH2B1基因與肥胖關系密切，是導致肥胖的遺傳決定因素之一。SH2B1基因多態性及其遺傳變異可影響SH2B1在脂肪細胞分化中的作用，進而影響T2DM的發病、病程進展及血糖控制。我們推測，與BMI相關的SH2B1基因多態性研究可為SH2B1或附近編碼蛋白在T2DM中的病因學作用提供重要的新見解。

綜上所述，SH2B1的銜接蛋白及增強子功能在抗肥胖和或抗糖尿病中起重要作用。關于SH2B1及其家族成員的研究尚處于中期階段，許多重要問題仍未解決，針對SH2B1基因變異、缺失導致的肥胖和T2DM進行治療，或開發以SH2B1基因為作用靶點的新藥，將為T2DM的治療帶來全新的應用前景。