酮癥傾向糖尿病亞型的研究進(jìn)展

聞曉強(qiáng)，張潔

1內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院，呼和浩特010050；

2呼和浩特市第一醫(yī)院

酮癥傾向糖尿病（KPD）最初是在非洲人群和非裔美國(guó)人群中發(fā)現(xiàn)的一類介于1型糖尿?。═1DM）和2型糖尿?。═2DM）之間的異質(zhì)性糖尿病綜合征，其表型與T2DM相似，但基因型與特發(fā)性T1DM相似［1-3］。KPD主要以酮癥酸中毒或酮癥伴嚴(yán)重高血糖起病，表現(xiàn)為胰島β細(xì)胞功能急性暫時(shí)性可逆性損傷。雖然KPD以酮癥甚至酸中毒起病的特點(diǎn)類似于T1DM、臨床表現(xiàn)類似于T2DM，但三者的治療方案存在較大差距，因此當(dāng)患者考慮KPD時(shí)，建議完善胰島細(xì)胞自身免疫抗體和酮癥糾正后β細(xì)胞功能檢查，避免誤診。如果誤診為T1DM，可能導(dǎo)致胰島素注射液終身替代治療，影響患者的生活質(zhì)量，嚴(yán)重時(shí)由于自身胰島素的分泌加上外來(lái)胰島素注射液的輸入，發(fā)生低血糖反應(yīng)；如果誤診為T2DM，可能導(dǎo)致在不恰當(dāng)?shù)臅r(shí)間停用胰島素注射液或改為口服降糖藥物治療，后期會(huì)導(dǎo)致血糖控制不佳，出現(xiàn)高血糖反應(yīng)或?qū)е峦Y反復(fù)復(fù)發(fā)。因此，快速、準(zhǔn)確地診斷KPD的亞型，有助于制定更合理的個(gè)體化治療方案，從而增加胰島素注射液的有效利用率，提高患者生活質(zhì)量，減少或避免酮癥復(fù)發(fā)。KPD分型是根據(jù)胰島自身抗體A和β細(xì)胞功能進(jìn)行的Aβ分型［4］。胰島自身抗體A以谷氨酸脫羧酶（GAD65）、抗胰島素IgG抗體（IAA-IgG）、抗胰島細(xì)胞抗體（ICA-IgG）為特征，GAD65、IAA-IgG、ICA-IgG均陰性者為A－，任一抗體陽(yáng)性者為A＋［5］。胰島β細(xì)胞功能根據(jù)胰高血糖素刺激試驗(yàn)結(jié)果并參考空腹血清C肽水平進(jìn)行評(píng)估，C肽<0.33 nmol/L且胰高血糖素刺激后C肽峰值<0.5 nmol/L為β－；C肽≥0.33 nmol/L，或胰高血糖素刺激后C肽峰值≥0.5 nmol/L為β+［2，6］。根據(jù)以上標(biāo)準(zhǔn)將KPD分為A－β＋、A－β－、A＋β－和A＋β＋四個(gè)亞型。Aβ分型能夠反映各亞型的發(fā)病機(jī)制，有助于尋找KPD診斷和治療的靶點(diǎn)，對(duì)制定治療方案具有重要參考價(jià)值?，F(xiàn)將KPD不同亞型的臨床特點(diǎn)、發(fā)病機(jī)制、治療及預(yù)后的研究進(jìn)展綜述如下。

1 A－β＋型

1.1 臨床特點(diǎn) 該亞型是KPD最常見(jiàn)的類型，約占50%?；颊咧饕蕴悄虿⊥Y酸中毒或自發(fā)性酮癥起病，除始發(fā)酮癥外，大多數(shù)臨床特征與T2DM患者相似，即典型的多飲、多尿、多食和體質(zhì)量減輕［7］。此亞型多見(jiàn)于肥胖患者，多數(shù)有T2DM家族遺傳史。需要注意的是，T2DM家族史和胰島素抵抗皮膚表現(xiàn)（如皮膚標(biāo)記或黑棘皮?。┑拇嬖趶?qiáng)烈提示A－β＋型KPD［8-9］。

有學(xué)者將A－β＋型KPD患者進(jìn)一步分為兩種表型，即未激發(fā)型A－β＋和激發(fā)型A－β＋。未激發(fā)型患者發(fā)病時(shí)胰島β細(xì)胞功能急劇下降，恢復(fù)期可以達(dá)到胰島素非依賴性緩解，病情穩(wěn)定后可以長(zhǎng)時(shí)間（一般大于4年）維持良好的β細(xì)胞功能和胰島素獨(dú)立性，此亞型存在男性優(yōu)勢(shì)［10-11］。激發(fā)型患者發(fā)病時(shí)胰島β細(xì)胞功能也急劇下降，恢復(fù)期病情緩解后，胰島β細(xì)胞功能仍進(jìn)行性緩慢下降，但此時(shí)血糖控制相對(duì)理想，β細(xì)胞功能維持3～4年后開始出現(xiàn)血糖控制不理想狀況，此情況主要考慮β細(xì)胞功能在持續(xù)喪失過(guò)程中僅在強(qiáng)化血糖管理后短暫恢復(fù)。此亞型不存在性別優(yōu)勢(shì)。預(yù)測(cè)造成這兩種臨床軌跡的不同可能與酮癥酸中毒指數(shù)和危險(xiǎn)因素明顯相關(guān)（如嚴(yán)重外傷、感染、心肌梗死等）［10-11］。

1.2 發(fā)病機(jī)制 傳統(tǒng)觀念認(rèn)為，糖尿病是由糖脂代謝紊亂所導(dǎo)致的疾病，但新近研究顯示，A－β＋型KPD的發(fā)生機(jī)制可能與精氨基酸代謝異常有關(guān)，為糖尿病的研究開辟了新的研究方向。精氨酸是一種半必需氨基酸，在嚴(yán)重疾病和急性應(yīng)激狀態(tài)下參與并維持機(jī)體的生理代謝。精氨酸的代謝途徑包括生成一氧化氮和瓜氨酸、水解生成尿素和鳥氨酸，以及合成少量的胍丁胺，余下的精氨酸可參與生理代謝及維持細(xì)胞功能，如胰島素分泌。MULUKUTLA等［12］采用穩(wěn)定同位素追蹤及微生物分析法，發(fā)現(xiàn)KPD患者高血糖應(yīng)激時(shí)可利用的精氨酸顯著降低，但血糖在正常范圍期間對(duì)精氨酸利用率較高。考慮精氨酸在高血糖狀態(tài)下儲(chǔ)備受到損傷，導(dǎo)致精氨酸不足以維持胰島素分泌。另一方面，精氨酸酶主要在腸道內(nèi)發(fā)揮作用，腸道菌群豐度會(huì)影響精氨酸酶活性，從而干預(yù)精氨酸代謝。因此，MULUKUTLA等［12］進(jìn)一步評(píng)估了精氨酸水解后產(chǎn)物鳥氨酸動(dòng)力學(xué)參數(shù)相關(guān)的腸道菌群豐度，發(fā)現(xiàn)鳥氨酸通量與腸道菌群厚壁菌門豐度呈負(fù)相關(guān)、與擬桿菌門豐度呈正相關(guān)，并且相應(yīng)的鳥氨酸通量增加與腸道菌群厚壁菌門豐度較低、擬桿菌門豐度較高有關(guān)。由此推測(cè)，大量精氨酸分解成鳥氨酸，精氨酸減少可能導(dǎo)致胰島素分泌減少，使KPD患者處于高血糖狀態(tài)；另外，也不排除KPD患者腸道菌群失調(diào)，使鳥氨酸數(shù)量增加，導(dǎo)致KPD患者精氨酸短缺。而且還有研究發(fā)現(xiàn)，精氨酸脫羧可生成少量胍丁胺，胍丁胺會(huì)改變胰島素信號(hào)［13］，從而影響胰島素分泌。值得注意的是，精氨酸代謝異常是A－β＋型KPD獨(dú)有的特點(diǎn)，“典型”T2DM及KPD其他亞型的情況可能并非如此［12］。

1.3 治療與預(yù)后 A－β＋型KPD經(jīng)過(guò)規(guī)范的補(bǔ)液、降低血糖、糾正電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂等干預(yù)，酮癥好轉(zhuǎn)后，治療后期β細(xì)胞功能可以達(dá)到胰島素非依賴性緩解。如果后期患者體質(zhì)量較發(fā)病時(shí)顯著增加，那么胰島素非依賴型也可能轉(zhuǎn)變?yōu)橐葝u素依賴型［1］。

有研究者認(rèn)為，如果精氨酸在高血糖狀態(tài)下儲(chǔ)備受到損傷，導(dǎo)致體內(nèi)的精氨酸含量不足以維持胰島素分泌，那么補(bǔ)充外源性精氨酸可能有助于維持機(jī)體生理及代謝的穩(wěn)定。MULUKUTLA等［12］報(bào)道，靜脈注射外源性精氨酸后，A－β＋型KPD患者在高血糖狀態(tài)下可以維持正常的胰島素分泌。表明補(bǔ)充精氨酸或其前體瓜氨酸可能作為治療A－β＋型KPD的方向。

2 A－β－型

2.1 臨床特點(diǎn) 該亞型約占20%?；颊叩摩录?xì)胞功能儲(chǔ)備在酮癥發(fā)作后不久再也沒(méi)有能力恢復(fù)胰島素的分泌，導(dǎo)致嚴(yán)重的永久性β細(xì)胞功能障礙。此亞型完全是胰島素原性的［10］，其臨床表現(xiàn)與A－β＋型臨床表現(xiàn)相似，但發(fā)病年齡更早，體型偏瘦，存在男性優(yōu)勢(shì)。

2.2 發(fā)病機(jī)制 WANG等［14］研究認(rèn)為，A－β－型KPD可能是由單基因作用引起的糖尿病綜合征。編碼β細(xì)胞發(fā)育的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子肝細(xì)胞核因子1A和胰腺十二指腸同源框基因1潛在致病變異體的頻率增加，從而導(dǎo)致β細(xì)胞發(fā)育阻滯和胰島素分泌缺陷［11］。

2.3 治療與預(yù)后 此亞型KPD患者不建議停用胰島素注射液，胰島素分泌不足的患者更容易復(fù)發(fā)酮癥，故應(yīng)該持續(xù)胰島素注射液治療［6］。研究發(fā)現(xiàn)，患者發(fā)病年齡越早，預(yù)后越差，因此年齡小的KPD患者更加應(yīng)該引起臨床醫(yī)生的重視。

3 A＋β－型

3.1 臨床特點(diǎn) 該亞型約占20%。患者的胰島β細(xì)胞被破壞，胰島素絕對(duì)缺乏。其臨床表現(xiàn)與A－β＋型臨床表現(xiàn)相似。

3.2 發(fā)病機(jī)制 關(guān)于此類型的病例報(bào)道較少。該型的發(fā)病主要考慮與IA2-FL抗體（神經(jīng)內(nèi)分泌自身抗體全長(zhǎng)）的存在有關(guān)，IA2-FL可能是A＋β－型KPD患者胰島素依賴性需求的標(biāo)志［5］。

3.3 治療與預(yù)后 該亞型胰島β細(xì)胞被破壞，胰島素絕對(duì)缺乏，與自身免疫性T1DM相似，需要終身通過(guò)外源性胰島素注射液維持治療［2］。

4 A＋β＋型

4.1 臨床特點(diǎn) 該亞型約占10%?；颊叩呐R床表現(xiàn)與成人隱匿性自身免疫性糖尿病相似［2］。大部分患者β細(xì)胞功能得到部分恢復(fù)，最初血糖控制理想，隨后患者胰島β細(xì)胞功能緩慢地進(jìn)行性喪失，血糖后期控制不理想，與A－β＋型的臨床表現(xiàn)相似。

4.2 發(fā)病機(jī)制 MULUKUTLA等［15］報(bào)道，A＋β＋型KPD患者未甲基化的胰島素基因水平明顯升高，從病理生理學(xué)角度考慮，未甲基化的胰島素基因提示β細(xì)胞正在緩慢、進(jìn)行性破壞。同時(shí)甲基化的胰島素基因在KPD發(fā)病多年后水平仍很高，表明更慢性的炎癥長(zhǎng)期破壞胰島細(xì)胞功能。未甲基化的胰島素基因和甲基化的胰島素基因升高是區(qū)分A＋β＋型與其他三型KPD的獨(dú)特標(biāo)志。

4.3 治療與預(yù)后 此亞型患者不建議停用胰島素注射液，最初血糖控制理想時(shí)可以少量胰島素注射液治療，胰島β細(xì)胞功能喪失后需終身通過(guò)外源性胰島素注射液維持治療。自身免疫陽(yáng)性的患者預(yù)后較差，更容易復(fù)發(fā)酮癥，應(yīng)持續(xù)胰島素注射液治療，并嚴(yán)格監(jiān)測(cè)血糖、血脂、糖化血紅蛋白、空腹血清C肽水平情況及加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)，避免體質(zhì)量增加和酮癥復(fù)發(fā)［6］。綜上所述，A＋β－型和A－β－型患者在病理生理學(xué)及機(jī)制彼此不同，但與T1DM臨床特征相似，無(wú)β細(xì)胞功能；而A＋β＋型和A－β＋型患者在病理生理學(xué)及機(jī)制彼此不同，但具有β細(xì)胞功能且與T2DM的臨床特征相似。通過(guò)了解KPD的分型及其發(fā)病機(jī)制，可以掌握KPD患者對(duì)胰島素的依賴程度，有利于醫(yī)生制定個(gè)體化治療方案。同時(shí)，對(duì)于以酮癥發(fā)病、肥胖、有糖尿病家族史且有胰島素抵抗皮膚表現(xiàn)的所有患者首先考慮KPD，即便它不影響最初治療，臨床醫(yī)生也要注意KPD的可能性。關(guān)于KPD的發(fā)病機(jī)制及治療方案仍有待挖掘，期待未來(lái)更多臨床試驗(yàn)的開展和更深入的機(jī)制研究來(lái)補(bǔ)充這方面的空缺。