自身免疫性腦炎的治療策略

高月娜，楊曉雯，高玉興

1 山東省婦幼保健院，濟南250014；2 山東第一醫科大學第二附屬醫院；3 山東第一醫科大學附屬省立醫院

自身免疫性腦炎（AE）是近年來新發現的一類由自身免疫機制介導的中樞神經系統炎性疾病［1］。研究顯示，AE 患者占腦炎患者總數的10%～20%，其中以抗N-甲基d-天冬氨酸受體（NMDAR）腦炎最常見，約占AE 患者總數的80%。AE 的治療從選擇廣譜的免疫抑制劑到抗體介導的靶向治療較前均有較大進展。糖皮質激素（GC）用于AE 治療時可以廣泛抑制炎癥進程，然而GC 對抗體介導的免疫過程特異性較差，因此治療AE 的療效有限；抗體介導的靶向治療可涉及AE 發病機制的不同過程，包括自身抗體、其他免疫介質、B 細胞和短壽命漿細胞等；針對淋巴細胞增生的抗惡性腫瘤細胞增生藥物（如環磷酰胺、硫唑嘌呤、霉酚酸酯等）也可用于難治性AE 的治療，或可維持緩解；此外，自身免疫和炎癥過程相關的特異性細胞因子（如托珠單抗、低劑量IL-2）對AE 的治療也有較好的療效。現將AE 的臨床治療策略綜述如下。

1 一線免疫治療

常見的一線免疫治療藥物包括GC、靜脈注射免疫球蛋白（IVIg）和血漿置換（PLEX）。目前雖沒有令人信服的證據表明任何特定的治療方案更優越，但往往將GC 作為首選藥物，其次是IVIg 和PLEX。當使用一線藥物進行聯合治療時，最常見的組合為GC聯合IVIg或GC聯合PLEX。但是，對于糖尿病和1 型糖尿病相關抗體（如GAD65）血清陽性的患兒不鼓勵使用GC，通常將IVIg 作為初始治療［2］。對于兒童患者、自主神經不穩定或配合度差的患者，不宜進行PLEX。對于GC 和IVIg 耐受性差的患者，多數應用PLEX是有效的。

1.1 GC 當GC 與細胞內GC 受體結合時，可抑制編碼細胞因子、趨化因子、黏附分子、炎癥酶、受體和蛋白質等多種促炎基因的轉錄，且可導致T 細胞耗竭、抑制Th1細胞分化，并引起巨噬細胞功能紊亂和嗜酸性粒細胞凋亡［3］。從過去10年的臨床觀察研究中可以明顯看出，GC對AE雖有治療作用，但在使用時應考慮如下問題：首先，AE 在急性期與感染性腦炎的鑒別比較困難，常延誤GC的使用。其次，GC對減少循環中B 細胞數量的作用遠小于減少T 細胞數量，且對血清抗體效價的影響也比較有限。由于這種疾病主要由抗體介導，因此治療時需考慮將GC與其他以免疫球蛋白（Igs）和B 細胞為靶點的免疫治療藥物相結合，才能更加有效地治療AE。第三，GC可能誘發或加重與不良事件相關的精神癥狀，如抑郁、失眠、躁動和精神病等多種醫療并發癥［4］。因此，臨床醫生在應用AE治療的過程中，必須權衡GC的臨床益處和有害影響。

1.2 IVIg IVIg 是從1 000 多名捐獻者采集的血漿庫中提取的血液制品，大劑量IVIg（1～2 g/kg）可通過自身抗體中和、阻斷FcγR 活化、上調FcγRⅡB 抑制、抑制補體、細胞因子和白細胞遷移等機制發揮多種抗炎和免疫調節作用。IVIg目前已被證實對多種自身免疫性和炎癥性疾病有效，其中在神經系統疾病的適應證包括慢性炎癥性脫髓鞘性多發性神經病、吉蘭—巴雷綜合征和重癥肌無力等［5］。IVIg 雖可作為AE 的單藥治療，但更常在高劑量GC、PLEX、利妥昔單抗或其他免疫治療藥物之后應用或與之聯合使用。IVIg 的不良反應較GC 小，且較PLEX 更方便、經濟。

1.3 PLEX 和免疫吸附療法 PLEX 可有效去除血漿中的自身抗體和其他病理物質，并可通過改變淋巴細胞數量及其分布、T抑制細胞功能和T輔助細胞表型來調節免疫功能。單用GC 往往不足以改善自身抗體介導的免疫過程，但同時應用PLEX 或IVIg可從循環中直接清除或中和自身抗體，這顯示了其協同作用。此外，PLEX 可促進抗體生成細胞的增殖，這一機制可能增加這些細胞對免疫抑制劑和化療藥物的敏感性［6］。

免疫吸附是一種純化的復合物，可以選擇性地從分離的血漿中去除Igs。在一項對AE 患者治療的研究中，報道了免疫吸附與PLEX 治療效果等效。此外，近期關于使用免疫吸附法治療AE 的報道顯示，在早期隨訪時，腦脊液抗體滴度下降了64%，表面抗體陽性患者在免疫吸附后病情較前迅速改善。這表明GC 聯合免疫吸附可快速減少抗體滴度，從而加速病情的恢復。

2 二線免疫治療

目前已有證據顯示，20%～50%的AE 患者對一線治療反應欠佳，并表現出持續的神經系統損害，需進行二線治療。研究表明，經二線治療后神經功能預后更好且復發率更低，不良反應可控［7］。考慮到疾病的嚴重程度、對一線免疫治療的反應、復發和其他臨床指標，對于啟動二線免疫治療合適時間的共識標準尚未建立，但一些專家認為盡快開始二線免疫治療是有利的。然而，這些藥物并非沒有缺點，也不對所有患者有效。因此，是否應用二線免疫治療需綜合考慮。

2.1 達雷木單抗 一些抗體介導的AE 患者對標準免疫治療仍無反應，這種治療耐藥性的病理生理學尚不完全清楚，可能與長壽漿細胞和T 細胞介導的免疫機制有關［8］。達雷木是一種抗CD38抗體，可通過耗盡漿細胞和修飾各種T 細胞功能而發揮作用，是治療AE 的新藥物。SCHEIBE 等［9］于2020 年首次報道了1 例抗CASPR2 免疫性腦炎，該患者患有危及生命的難治性免疫性腦炎，需要在重癥監護病房進行治療和機械通氣，由于該患者對標準和升級的免疫治療（甲基潑尼松龍、PLEX、免疫吸附、IVIg、利妥昔單抗和硼替佐米）均無反應，因此接受了13 個周期的達雷木治療，并在8 個周期后病情開始好轉，運動、行為和中樞呼吸障礙較前改善，終止鎮靜并撤下呼吸機；后逐漸可以用簡單的句子說話，并能站立，復查抗CASPR2 抗體滴度較前明顯降低，特別是腦脊液中的抗體滴度較前顯著降低。這表明達雷木聯合免疫治療和PLEX 通過耗竭自身反應性漿細胞，從而明顯降低致病性抗體水平，表現出顯著的臨床療效。

2.2 利妥昔單抗 利妥昔單抗是一種針對CD20的部分人源化單克隆抗體，目前被廣泛應用于治療各種自身免疫性疾病，且在治療多種自身免疫性中樞神經系統和周圍神經系統疾病中均有明顯效果。利妥昔單抗可通過抗體介導的細胞毒性、補體激活和誘導細胞凋亡耗盡幼稚B 細胞和記憶B 細胞。在視神經脊髓炎譜系病（NMOSD）中，隨著記憶B 細胞的耗竭，復發率顯著降低［10］。利妥昔單抗在IgG4 相關疾病治療中的高效性可進一步支持利妥昔單抗在AE 中的應用，其中IgG4 亞類抗體占主導地位，如抗LGI1、抗CASPR2 和抗IgGLN5 腦炎。利妥昔單抗對CD20陰性細胞（包括長壽命漿細胞）無靶向作用，從而降低了不良的免疫抑制作用［11］。

2.3 環磷酰胺 環磷酰胺是一種抑制細胞增殖的烷基化劑，對B 細胞和T 細胞均有影響，可作為免疫抑制劑用于治療威脅生命或嚴重的風濕病和腎臟疾病，如抗中性粒細胞胞質抗體相關性血管炎、狼瘡性腎炎和其他系統性血管炎等［12］。環磷酰胺通常不用于自身免疫性神經系統疾病的治療，且在AE 治療的二線藥物中不如利妥昔單抗受歡迎，同時其潛在的嚴重不良反應（如骨髓抑制、不孕、出血性膀胱炎及增加惡性腫瘤的風險等）亦使其優先使用級降低。但與其他二線藥物中的免疫治療藥物相比，它的低成本（與利妥昔單抗相比）和對淋巴細胞增殖的直接抑制作用（與一線藥物不同）為其應用積累了較多的臨床經驗，這有助于證明其在難治性病例中使用的合理性。

2.4 霉酚酸酯和硫唑嘌呤 除利妥昔單抗和環磷酰胺外，霉酚酸酯和硫唑嘌呤用于一線治療療效不佳和復發患者也有較好療效，且在歐洲的使用較美國更為普遍（15%vs 5%）［13-14］。理論上講，它們對于治療抗體陰性的疾病是有益的，尤其是對于抗體與細胞免疫在發病機制中的作用不明確的疾病。

2.5 托珠單抗 托珠單抗是一種針對IL-6 受體的單克隆抗體，是目前用于難治性AE 治療的新藥物。IL-6 是成漿細胞和漿細胞存活的關鍵介質，可促進CD8+細胞毒性T 細胞分化，誘導CD4+輔助性T 細胞分化為產生IL-17的輔助性T 細胞，并抑制這些細胞向調節性T 細胞分化，這都會導致自身免疫性的組織損傷。托珠單抗與可溶性膜結合IL-6 受體結合，可以抑制IL-6 與受體的結合，導致IL-6 介導的炎癥級聯被阻斷［15］。一項回顧性隊列研究顯示，將一線治療失敗的AE 患者分為利妥昔單抗組、托珠單抗組和無添加治療組，在所有時間點上，托珠單抗組mRS 值≤2 的患者明顯多于其他兩組；托珠單抗治療的第2個月，60%的患者mRS值≤2，與利妥昔單抗組相比均明顯改善［16］。另外有研究報道了3 例對GC、IVIg、利妥昔單抗及抗代謝藥物均不敏感的長期患病兒童，使用托珠單抗1 個月后，其中2 例獲得良好效果。托珠單抗在兒童AE 的治療中表現出了良好的耐受性，但需對細胞計數、肝酶和脂質進行監測來預防其不良反應［17］。

2.6 硼替佐米 硼替佐米是一種蛋白酶體抑制劑，可有效消耗漿細胞，因此被批準用于多發性骨髓瘤的治療。目前雖已有多種蛋白酶體抑制劑被批準使用，但僅有硼替佐米被批準用于難治性AE 的二線治療，是治療AE 的一種新藥。目前，已有2 例報告顯示硼替佐米對治療嚴重抗NMDAR 腦炎具有較好的療效［18］。在一單獨的病例系列研究中，5 例抗NMDAR 腦炎患者接受1～6次硼替佐米治療后表現出從認知缺陷改善到臨床癥狀完全緩解的效果。在另一研究中，在硼替佐米治療前，5 例重度難治性抗NMDAR 腦炎患者處于植物人狀態，但在8個月的隨訪期間，3例在硼替佐米治療后2個月內意識狀態得到改善［19］。最新報道顯示，硼替佐米用于治療重癥抗NMDAR 腦炎兒童時也取得了良好效果，或可作為抗NMDAR 腦炎患兒治療的有效選擇［20］。硼替佐米的部分不良反應包括感染、胃腸道不耐受、周圍神經病變和細胞減少等［21］。

2.7 IL-2 自身免疫條件下可以出現調節性T 細胞（Treg）數量和功能的失調，而IL-2 作為Treg 分化、生存和功能的關鍵性調節因子，在維持自身免疫耐受方面發揮重要作用。因Treg對IL-2的激活閾值低于對效應T 細胞的激活閾值，因此低劑量的IL-2 可以選擇性地增加Treg 的功能，且不具有促進效應T細胞反應的作用［22］。低劑量的IL-2可優先激活T 調節細胞，而高劑量的IL-2優先激活CD8+效應T細胞，因此，使用低劑量IL-2治療包括AE在內的多種自身免疫性疾病越來越受到關注。IL-2 的用法為150 萬IU/d，4次皮下注射，間隔3周。有研究顯示，10例患者因難治性AE 接受低劑量IL-2 治療，在4 個治療周期后，60%的患者癥狀改善，無患者出現病情惡化。IL-2 的不良反應包括嗜酸性粒細胞增多、亞臨床甲亢、嗜中性白血球減少、胃腸道不耐受及流感樣癥狀［23］。

3 輔助治療

3.1 抗癲癇治療 一項對AE 患者的研究分析顯示，在進行初始免疫治療后的2～4 周，51.2%的患者未出現癲癇發作，24.4%的患者癲癇發作次數顯著減少。在6 個月后，73.2%的患者未出現癲癇發作［24］。除了免疫治療外，持續使用抗癲癇藥物進行對癥治療可促進功能恢復，并顯著減輕患者痛苦。在自身免疫性疾病恢復之前，癲癇發作可能很難控制，經常需要藥物誘導昏迷。至今尚無證據表明哪種抗驚厥藥物比其他藥物更有效。由于左乙拉西坦的神經精神不良反應，當出現急性精神行為異常時很難區分是疾病還是藥物所導致，因此一般不推薦使用。拉莫三嗪、苯二氮?類和拉考沙胺對認知功能沒有較大影響，可以考慮使用。

3.2 抗精神異常治療 在免疫治療開始之后，藥物可以安全有效地用于治療AE 患者的精神疾病。苯二氮?類藥物（通常是高劑量的）在疾病早期常用于治療躁動、癲癇和緊張癥。在部分以緊張癥為突出特征的患兒中應避免使用抗精神病藥物，以免誘發抗精神病藥物惡性綜合征。

3.3 電驚厥療法（ECT） AE 可能出現神經和精神癥狀相結合的表現，且均可占主導地位。有證據表明僅使用免疫抑制治療不能控制所有癥狀，特別是精神癥狀。一些研究表明，可應用ECT 來管理在免疫抑制治療開始后很長一段時間內仍持續存在的自主神經功能癥狀、緊張和精神異常。惡性緊張癥是抗NMDAR 腦炎的一種嚴重和危及生命的神經精神并發癥，除了免疫抑制療法外，通常還需要有針對性的治療，而ECT 即為一種有效且耐受性好的治療方法。一些患者在ECT 后取得了顯著療效，昏迷、緊張、精神病和妄想等癥狀均有明顯改善［25］。

3.4 其他治療 AE 的恢復期時間往往較長，積極主動地進行身體、職業和語言治療以及心理健康服務，可以極大地改善患者的預后并重新融入他們的群體；對伴發腫瘤的患者，則應積極切除治療。

4 復發治療

AE患者可在完全或部分康復后出現癥狀惡化，復發的表現通常傾向于與初次發作相類似的表現。在抗NMDAR 腦炎患者中，復發的表現往往比初次發作的癥狀要輕，常表現為意識不清、記憶力減退、性格改變、幻覺或新的癲癇發作。其復發風險在2年內約為12%（但此后仍有復發的可能），在未經治療的患者中復發風險最高，在僅接受一線治療的患者中復發風險中等，在接受二線治療的患者中復發風險最低［26］。復發患者通常可在采取一線治療后使用二線治療，并可能需要較長時間的二線治療，尤其是利妥昔單抗，但尚未確定其最佳的治療時間。在其他類型的AE 中，復發的風險尚不明確。與NMDAR 抗體相比，LGI1 抗體和CASPR2 抗體可能更多與輕癥腦炎相關，而非慢性或復發性腦炎。類似的治療策略也可用于其他抗體類型的AE。

近年來，AE臨床診斷的標準和指南專家共識已逐漸形成。然而，目前尚無AE 治療的隨機對照試驗，且AE 使用的免疫治療藥物支持證據水平較低，免疫治療藥物的安全性需進一步探討。我們建議，對AE 應早診斷、早治療，但應避免類固醇濫用，以防止潛在的認知和其他不良反應。每一種免疫治療藥物都有其自身的優缺點，通常需要將這些藥物進行適當的組合以達到相互補充和協同作用。