卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼治療晚期胃癌17例臨床觀察

邵閃閃，徐峰

鄭州大學第一附屬醫院消化內科，鄭州450052

胃癌是我國最常見的消化系統惡性腫瘤，病死率在全球惡性腫瘤中位居第二［1］。由于胃癌起病隱匿，多數患者就診時病情已經進展至晚期。目前臨床對于晚期胃癌的治療以多西他賽、白蛋白結合型紫杉醇等常規藥物化療為主［2］，但隨療程進行、患者耐藥率逐漸增加，治療效果不佳。目前臨床上尚無標準的后續接替治療方案。在癌癥進展過程中可生成大量病理性血管，目前阿帕替尼等抗血管生成藥物［3］已廣泛用于晚期胃癌的治療中。近年，基于免疫檢查點抑制劑（Immune Checkpoint Inhibitor，ICI）的免疫治療方法快速發展，已成為治療晚期胃癌的一種新選擇。最新研究發現，卡瑞利珠單抗（抗PD-1單抗）等ICI單藥用于晚期胃癌的治療效果較好［4］。免疫治療方法聯合其他治療方法是否會提高腫瘤應答率，有效改善晚期腫瘤患者的預后已經成為目前的研究熱點［5-6］。目前，關于卡瑞利珠單抗聯合抗血管生成藥物治療晚期胃癌的研究報道較少。我們采用卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼治療了17例晚期胃癌患者，并觀察其治療效果及安全性?，F將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019年7月—2020年10月間鄭州大學第一附屬醫院收治的胃癌患者26 例。納入標準：①經組織病理學確診胃癌（Gastric Cancer，GC）/胃食管交界癌（Esophagogastric Junction Cancer，EGJC），TNM 分期Ⅳ期；②既往化療失?。虎跡COG 評分0～2 分；④治療方案為卡瑞利珠單抗單藥或聯合阿帕替尼；⑤骨髓儲備、肝腎、凝血功能等無明顯異常；⑥臨床資料及隨訪完整。排除標準：①有其他原發腫瘤；②心肺或肝腎功能衰竭、伴隨嚴重并發癥。本研究取得了患者及家屬知情同意，且獲得了我院倫理委員會批準。26例患者中男16例、女10 例，中位年齡為56 歲（31～71 歲）；腫瘤原發于胃食管連接部11 例（42.3%）、胃部15 例（57.7%）；病理分級為低分化20 例（76.9%）、中-高分化6 例（23.1%）；根據Lauren 分型標準將腫瘤分為腸型、彌漫型、混合型分別為6（23.1%）、14（53.8%）、6 例（23.1%）；腫瘤出現肝轉移10例（38.5%）；既往接受過胃切除術治療3 例（11.5%），未曾接受過胃相關手術23 例（88.5%）；既往行3 次及以上的系統化療者6 例（23.1%），行2 次系統化療治療者20 例（76.9%）；26 例患者中9 例（對照組）采用卡瑞利珠單抗單藥治療，17 例（觀察組）采用卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼治療，二組基線臨床資料具有可比性。

1.2 觀察組、對照組治療方法 9 例患者采用卡瑞利珠單抗（Camrelizumab）200 mg 靜脈滴注治療，3周/次。17 例患者在卡瑞利珠單抗治療的基礎上加用甲磺酸阿帕替尼250 mg口服，1次/天，若出現患者無法耐受的嚴重不良反應，減量、停藥及對癥處理。

1.3 療效評價 二組治療前均常規檢測血常規、凝血功能等生化指標并行增強CT、胃鏡等檢查，治療2個療程后進行療效評價。根據實體腫瘤療效評價標準RECIST1.1［7］版本評估臨床療效。療效評估分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩定（stable disease，SD）和疾病進展（progressive disease，PD）?？陀^緩解率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）/總病例數×100%，DCR（disease control rate，疾病控制率）=（CR+PR+SD）/總病例數×100%。無進展生存期（progression free survival，PFS）定義為自聯合治療起到疾病觀察到進展或最后一次隨訪時間，以先到者為準?？偵嫫冢╫verall survival，OS）定義為自聯合治療起到死亡時間或最后一次隨訪時間。采用美國國家癌癥研究所《不良事件通用術語標準》5.0 版評估不良事件（adverse events，AEs）并分級。

1.4 統計學方法 采用SPSS 22.0 統計學軟件進行數據處理。計數資料以%表示，采用Fisher 精確檢驗和Wilcoxon秩和檢驗對基線資料進行兩組間差異分析；采用Kaplan-Meier 法繪制生存曲線，生存曲線的比較采用log-rank 檢驗。P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

觀察組完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩定（SD）、疾病進展（PD）分別為1、3、10、3 例，ORR、DCR 分別為23.5%、82.4%，mPFS、mOS 分別為3.1、12.1個月（95%CI：2.505～3.695，10.724～13.476），治療后出現高血壓、蛋白尿、肝功異常、貧血、手足綜合征分別為2、2、2、1、1 例。對照組治療后CR、PR、SD、PD分別為0、2、3、4例，ORR、DCR分別為22.2%、55.6%，mPFS、mOS 分別為2.1、9.6 個月（95%CI：1.516～2.684，4.888～14.312），治療后1例出現三級不良反應貧血。

與對照組比較，觀察組患者的生存期長（P＜0.05）。

3 討論

阿帕替尼作為一種小分子血管內皮生長因子受體-2（VEGFR-2）酪氨酸激酶抑制劑，可抑制腫瘤新生血管的生成。一項阿帕替尼用于二線化療失敗晚期GC/EGJC 患者的研究顯示mPFS 為2.6 個月，mOS 為6.5 個月［3］。而本研究觀察到的26 例患者mPFS為2.8個月，mOS為11.2個月，療效良好，提示了免疫治療作為繼抗血管生成治療后的另一有效方式。一項將帕博利珠單抗用于不可切除的晚期或復發GC/EGJC 患者的研究顯示ORR 為16.4%，mPFS為2.0 個月，mOS 為5.6 個月。另一項研究［4］將卡瑞利珠單抗用于治療晚期GC/EGJC，其ORR 為23.3%，DCR 為43.3%，mPFS 為2.0 個月。這些與本研究觀察到的9 名患者使用卡瑞利珠單抗單藥的結果相似，其ORR 為22.2%，DCR 為55.6%，mPFS為2.1 個月，mOS 為9.6 個月。而ICI 聯合抗血管生成治療對于晚期胃癌患者也是一種全新選擇［8］。FUKUOKA等［6］評估Nivolumab聯合Regorafenib用于不可切除晚期胃癌患者的研究中mOS為12.3個月。XU 等［9］研究了卡瑞利珠單抗與阿帕替尼聯合治療晚期GC/EGJC，其DCR 為78.3%，mPFS 為2.9 個月，mOS 為11.4 個月，并表明阿帕替尼的最佳劑量為250 mg。而本研究觀察到的使用卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼治療的17例患者ORR為23.5%，DCR為82.4%，mPFS為3.1個月，mOS為12.1個月，也提示了ICI聯合抗血管生成藥物治療晚期GC/EGJC 具有良好的療效。

本研究觀察到的聯合組療效優于卡瑞利珠單抗單藥組。這可能和抗PD-1/PD-L1 與抗血管生成劑的聯合治療表現出比抗PD-1/PD-L1 單一療法更有效的抗腫瘤活性，與免疫檢查點激活，T 淋巴細胞恢復對腫瘤細胞的攻擊并促進免疫抑制相關［10］。阿帕替尼能夠緩解組織缺氧、增加CD8+T細胞浸潤［11］，抑制腫瘤新生血管生成并誘導扭曲血管正?；?，重塑腫瘤微環境，助力腫瘤細胞表面PD-L1高表達［12］，減緩腫瘤生長，發揮協同抗腫瘤作用。本研究聯合用藥患者中出現1 例CR，而該患者EB 病毒（Epstein-Barr virus，EBV）檢測為陽性，這表明EBV 陽性腫瘤可能對ICI 治療有較強反應。EBV 是一種人類皰疹病毒，是鼻咽癌的主要致病因素，研究發現EBV 感染還與淋巴瘤、胃癌等有關。EBV 陽性胃癌的一個特征是易浸潤至粘膜下層，且淋巴結轉移率低，其獨特的基因組畸變及臨床病理特征使其對免疫療法有著較高的應答。KIM 等［13］報道患有EBV 陽性腫瘤的患者均通過帕博利珠單抗達到CR/PR。KONO等［14］指出EBV 陽性的胃癌患者中，EBV 將自身作為靶標靶向殺傷癌細胞，癌組織CD8+T 細胞浸潤現象與癌細胞表達PD-L1 存在相關性。在此基礎上，有研究［15］指出胃癌患者的預后與組織中PD-1/PD-L1的表達相關，PD-L1 高表達患者生存率優于陰性患者。

本研究中聯合治療組嚴重不良反應主要為高血壓（11.8%）、蛋白尿（11.8%）、肝功異常（11.8%）、貧血（5.9%）、手足綜合征（5.9%），在單藥治療組主要為貧血（11.1%），與研究［4，9］報道的不良反應的發生率相仿，證明了此二種治療方法良好的耐受性及安全性。聯合治療組不良反應發生率雖較單藥組稍高，可能與阿帕替尼常見的不良反應發生相關，但均在對癥處理后緩解，表明了聯合用藥藥物毒性安全可控。皮膚毛細血管增生癥是卡瑞利珠單抗治療過程中普遍存在的與免疫藥效相關的不良反應，在治療期間和治療后可觀察到自發消退，本研究中發生率略低，可能與樣本量較小且我們事先進行常規預處理有關。有研究［16］指出，卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼可在一定程度上降低皮膚毛細血管增生癥的發生率。

但本研究尚存在一定的局限性。首先，由于本研究是單中心回顧性研究，納入樣本量較少，隨訪采用查閱病歷、電話進行，且并非所有患者都進行了潛在的相關生物標志物檢測，可能影響數據的代表性并對結果造成某些偏倚。其次是聯合治療的結合時間與應用劑量。阿帕替尼會促進PD-L1的表達并減輕免疫抑制，但這種免疫調節作用具有時間依賴性［17］?；诖它c，我們將兩者同時進行以增強協同作用，但同時治療可能會產生更大毒性引起嚴重不良反應。所以之后需要探尋此聯合治療的最佳應用方法。

綜上所述，卡瑞利珠單抗單藥與聯合阿帕替尼治療晚期胃癌療效顯著且安全可控，聯合治療可能使患者受益更大。因此，未來需要進一步開展前瞻性多中心大樣本的研究以證明此治療的安全性與有效性，進而實現個體化治療。