五苓散在神經重癥并發水液代謝障礙治療中的應用進展

胡 霞,于朝春,張文雯

(上海中醫藥大學附屬上海市中西醫結合醫院，上海 200080)

近年來，隨著神經重癥學科的不斷發展，臨床中發現神經重癥的患者常并發有水液代謝障礙，對患者的預后有著較大的影響。顱內損傷、缺血、缺氧、炎癥、腦代謝障礙、腫瘤以及中毒等不同致病因素共同作用促使腦組織中水分異常增多，腦體積和重量增加，血腦屏障受損、腦細胞能量代謝障礙、腦微循環障礙、自主祌經中樞功能異常、炎癥反應、各種類型的分子介質及蛋白等均參與了腦水腫的形成過程[1]。中醫學無“腦水腫”一詞，屬于“中風” “癇病”“腦瘤”等范疇，其涉及多種中醫病癥，臨床證候錯綜復雜，病機多為虛實夾雜，致病因素引起瘀血內留，水津外滲，水瘀交結阻于腦絡[2]。五苓散最早出自于漢代張仲景的《傷寒雜病論》中，是臨床治療津液代謝障礙的常用方劑。現代臨床應用及相關實驗室研究表明，該方療效顯著，適用范圍廣泛，可用于治療臨床各科的多種疾病，充分體現了中醫“異病同證”“異病同治”和“辨證論治”的治療原則和思想。本文就五苓散在神經重癥中并發水液代謝障礙的應用進展做一綜述，以求五苓散在神經重癥學科中可以得到更好的應用。

1 腦水腫病因病機

中醫學認為腦水腫病機是氣血運行不暢，瘀血和水津瘀結于腦內，使腦府失養，神機失運，故有神志不清、頭暈頭痛、煩躁等表現。津血相互滋生，充養血脈，瘀于腦府而影響水液代謝。《血證論》指出，“瘀血既久，化為痰水” ，因瘀致水，瘀血而致津停液聚，瘀水互結，浸淫髓海。現代學者對于腦水腫的中醫病機有不同的見解。王金成等[3]認為中風病腦水腫屬于中醫水氣病范疇，瘀血阻滯，經水不通，最終形成腦水腫，其病位在血分，治療以活血利水為法，遵“活血而不耗血，利水而不傷陰”。張運克教授總結多年的臨床經驗，認為腦玄府開闔失司和血腦屏障損傷在本質上具有一致性，治療以行氣活血利水、開通玄府為主[4]。

2 五苓散治療機制

2.1 五苓散在《金匱要略》中治療疾病機理 五苓散首見于漢代張仲景的《傷寒雜病論》中，可體現在辨太陽病脈證并治和辨陽明病脈證并治中。五苓散在《金匱要略》中也有提及，主要體現在辨痰飲咳嗽病脈證治，如條文“假令瘦人，吐涎沫而顛眩，此水也，五苓散主之。”和消渴小便不利淋病脈證治，如條文“脈浮，小便不利，消渴，宜利小便發汗，五苓散主之。”結合《傷寒雜病論》與《金匱要略》關于五苓散的條文來看，五苓散的病機關鍵為：氣不化水。由于三焦氣化失常，氣不化水而形成里證，其臨床上可見脫水與蓄水并存。機體內水液變動不居，常隨三焦上下走竄，因其所處的部位不同，而出現不同的臨床表現。五苓散作為治療水濕內停的經典方劑，則充分體現了中醫“異病同證”“異病同治”和“辨證論治”的思想。

2.2 五苓散的處方組成及特點 五苓散外散表邪，內利水氣，屬表里雙解之劑。組方由茯苓、澤瀉、豬苓、桂枝、白術組成，具有溫陽化氣、利濕行水的功效，主要用以治蓄水證及痰飲、水濕證。方中重用澤瀉，性味甘淡寒，直達腎與膀胱，利水祛濕，兼能清熱，為君藥。茯苓、豬苓鞏固君藥利水滲濕之功，合而為臣。白術健脾燥濕，促進運化，既可化水為津，又可傳輸精津，使水精四布，而不直驅于下；桂枝解太陽表證兼溫陽化氣，內助膀胱氣化，提壺揭蓋，助水液下行，共為佐藥。諸藥合用，共收利水滲濕，溫陽化氣之效。五苓散的基本功效在于通陽化氣，使體內水液得以正常輸布，同時通過健脾燥濕利水，促進恢復脾的運化功能，則小便得利[5]。曹銘晨等[6]應用網絡藥理學的方法確證了五苓散證之核心病機為膀胱氣化不利，水氣內停。在核心病機及主癥的基礎上，五苓散臨床運用頗廣[7]。

2.3 現代研究及臨床應用 近年來，針對五苓散的中醫功效在西醫體現上的研究日趨深入，在諸多醫學科研者的實驗研究中，陳國英[8]通過建立水負荷大鼠模型，在比較五苓散與常用西藥速尿劑的區別中發現五苓散有明顯的利尿作用，且對腎臟有保護作用。黃仲俊等[9]研究發現茵陳五苓散可影響脂代謝，抑制以及降低脂質的過氧化反應，具有護肝作用，從而治療非酒精性脂肪性肝病。關秀軍等[10]發現五苓散可通過改善慢性充血性心力衰竭患者的內皮素、腦利鈉肽等因素，具有保護心臟的作用。

3 五苓散在神經重癥中的應用

3.1 五苓散在腦水腫中的應用 腦水腫是諸多因素作用的結果，其主要是指過多的液體積聚于腦組織中[11]，其治療原則為：控制腦水腫、降低顱內壓，而在治療上首選的是滲透性的脫水劑。近年來，常見的腦水腫脫水治療用藥有甘露醇、高滲鹽、利尿劑及激素等，但是由于其常并發有血糖異常、水電解質紊亂、“反跳現象”[12-13]等不良反應，中醫藥治療腦水腫則顯現出其特色與優勢。李鑫等[14]在對76例顱腦損傷腦水腫患者的回顧性分析中，通過比較實驗組與對照組在治療后腦水腫改善情況、電解質變化、GCS評分等，發現五苓散不僅可以加速腦水腫的吸收，還可減少改善西藥治療引發的全身電解質紊亂的問題，其療效顯著、安全性高。而且相較于常規的利水藥，五苓散性質更溫和、作用更持久[15]。周小毛等[16]在五苓散治療腦水腫的Meta分析中也提出一樣的觀點，并提出五苓散的療效與其使用療程長短密切相關。相較于西醫治療，五苓散則顯得比較緩和，臨床上推薦與西藥聯合使用，其效果更佳。

3.2 五苓散在腦出血中的應用 腦出血是神經重癥中常見的疾病之一，具有起病急、進展快、致殘和病死率高等特點，占全部腦卒中病例的10%～30%[17-18]。腦水腫可在腦出血后1～2 h內出現，為腦出血的常見并發癥[19]，是影響患者病情及預后的關鍵因素[20]，因此抑制或減輕腦水腫的形成是治療腦出血的關鍵所在[21]。文獻研究顯示[22-23]，常用脫水劑如甘露醇、托拉塞米、七葉皂苷鈉等，單用或聯合使用其他藥物均對腦出血后的腦水腫有一定的療效，可加速血腫吸收，恢復神經功能，但都不可避免的伴發水電解質紊亂，不同程度的腎臟損害，和(或)“反跳現象”等不良反應。郭明珠[24]在五苓散治療基底核區出血后腦水腫的臨床研究中發現，五苓散因其雙向調節、保護腎臟、不影響電解質等作用，在單純西藥治療上具有明顯優勢。張靜等[25]認為五苓散能夠起到減輕局部腦水腫從而保護腦組織的原因，可能是因為抑制了AQP-4(水通道蛋白4)。而AQP-4作為中樞神經系統中最重要的類型之一，充當著介導調節體內水穩態的作用[26]。先前有研究表明，AQP-4在腦水腫的形成與消退的機制中有著至關重要的作用[27-28]。

3.3 五苓散在腦梗死中的應用 腦梗死是由于腦組織因缺血而造成的局部壞死，具有較高的致殘率和病死率，是臨床研究的一大熱點[29]。腦水腫為腦梗死的常見并發癥，占其病死率的80%左右[30]，降低顱內壓、減輕腦水腫的程度是腦梗死治療的關鍵[31]。有學者研究發現腦梗死患者形成腦水腫的原因可能與血清中AQP1、AQP4、VEGF密切相關[32]，或與機體內的線粒體相關[33]。宋菲等[34]在實驗中認為五苓散可能通過影響機體的線粒體生物合成基因從而改善腦卒中后的腦水腫情況。李星瑞[35]以急性腦梗死患者為研究對象，分為對照組和研究組，對照組給予給予20%甘露醇125 ml靜脈滴注，治療組給予加味五苓散顆粒口服和20%甘露醇125 ml靜脈滴注治療，兩組療程均為8 d。療程結束后，治療組臨床療效高于對照組，腦水腫改善效果優于對照組，而且加味五苓散改善急性腦梗死后腦水腫的作用和緩持久，持續時間長，主要與在腦缺血治療中加味五苓散通過多靶點、多途徑降低自由基代謝并提高腦組織抗氧化能力，減輕腦損傷，進而改善腦水腫。顧文政等[36]應用冰黃五苓散直腸灌注缺血性腦卒中大鼠，測定腦組織含水量，評估改良神經功能損害評分，評估冰黃五苓散對于缺血性卒中的治療效果，冰黃五苓散在治療過程中，減少腦組織含水量，減輕腦組織水腫和神經細胞損傷程度，促進神經修復。

3.4 顱內惡性腫瘤 腦水腫是腦膠質瘤非常嚴重的并發癥，影響患者的生存質量，嚴重威脅人類生命和健康。澤瀉、白術者合用通利一身之水，可能通過上調 p53 基因表達率、阻斷 VEGF 通路、阻斷 ErbB 信號通路、阻斷 ErbB/VEGF 信號通路緩解腦水腫[37]。沈有碧等[38]以腦轉移瘤患者為研究對象，分別給予五苓散加西醫常規脫水、激素治療和西醫常規脫水、激素治療，療程結束后，五苓散加西醫常規脫水、激素治療組腦水腫伴隨癥狀量化評分、腦水腫吸收率、神經功能缺損評分、血清血管內皮生長因子水平等指標優于西醫治療組，未增加離子紊亂及腎功能損害的風險，五苓散在減輕腦轉移瘤患者的腦水腫，改善臨床癥狀方面具有積極的作用，配合西醫的常規治療，可更好地提高臨床療效。

3.5 顱腦創傷 國內已經有人在基礎研究中探索五苓散對創傷性腦水腫的療效，孫晨岑等[39]應用腦皮質撞擊儀構建顱腦創傷小鼠模型，對照組按體重每100 g給予1 ml 0.9%氯化鈉溶液灌胃, 五苓散組將五苓散藥液濃縮成1 g/ml后,按體重每100 g給予1 ml藥液灌胃,均 3 次/d。48 h后，顱腦創傷小鼠腦組織含水量顯著增加，腦組織含水量與創傷程度成正比，五苓散組神經功能損傷評分、腦組織含水量低于對照組，線粒體拷貝數、PGC-1α、NRF1基因的表達水平高于對照組，應用五苓散后有效發揮腦保護作用，降低顱腦損傷后腦水腫嚴重程度，減輕神經損傷癥狀。黃仲俊等[9]應用五苓散治療重癥顱腦損傷腦水腫患者，分析腦水腫面積、顱內壓、神經功能缺損程度評分、格拉斯哥昏迷評分、日常生活能力、腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-6、C反應蛋白水平，評估五苓散治療效果，結果顯示五苓散能夠有效減輕患者炎癥反應，加快腦組織水腫的吸收，促進患者中樞神經功能的康復，提高患者生活質量，療效確切。

4 結 語

近年來，神經重癥作為一門新興學科，受到醫學界的廣泛關注。與此同時，隨著經方熱的興起，神經重癥的中西醫結合治療也備受推崇。眾多臨床證明五苓散可用于多系統疾病的治療，其共同點均與機體水液代謝障礙相關。而在神經重癥運用中，最多見的為腦水腫后的中西醫治療，其療效顯著。但我們并不能一味的認為腦水腫的中醫聯合治療就等于五苓散的應用，這與五苓散的劑量、加減、療程及患者的病情癥狀均有一定的關系。在中醫的“辨證論治”思想中，先有“辨證”，才有“論治”，這也是“異病同治”“同病異治”的緣由，臨床中切不可脫離“辨證”，而單純“論治”。五苓散在神經重癥并發水液代謝障礙的臨床治療中多屬于經驗性用藥，而其作用的具體機制，還有待于今后更多的臨床研究。