基于數據挖掘的中醫藥治療微血管性心絞痛組方用藥規律分析

李東方，陳 音，李 艷

(1.北京市豐臺中西醫結合醫院，北京 100072；2.北京市豐臺區鐵營醫院，北京 100079)

微血管性心絞痛(Microvascular angina，MVA)又稱“心臟X綜合征”(Cardiac syndrome X，CSX)，是指具有典型勞力型心絞痛癥狀，動態心電圖或運動平板試驗陽性，而冠狀動脈造影正常，并除外冠狀動脈痙攣的一組臨床組合征[1]。目前，本病的病因及發病機制尚未完全明確，大多數學者認為可能與冠狀動脈內皮功能障礙、微循環障礙、血管痙攣、炎性反應、胰島素抵抗等有關[2]。有關MVA的治療多從冠心病二級預防藥物治療、心臟康復等手段入手，但臨床療效欠佳，部分患者因癥狀反復發作而易產生焦慮抑郁，嚴重影響生活質量[3]。研究表明，約有50%不合并冠狀動脈狹窄疾病的冠狀動脈微循環障礙女性患者后續可發生急性心肌梗死、心力衰竭及心源性猝死等事件[4-5]，因此，尋求更加有效的治療手段意義重大。近年來，中醫藥在治療MVA方面療效顯著，有著廣闊的運用前景[6]，但限于中醫診療疾病的思路特點，臨床辨證治療與醫者主觀經驗關系密切，導致目前中醫藥對MVA的病因病機和分型論治缺乏統一認識。因此，本文通過計算機檢索中醫藥治療MVA的臨床文獻報道，運用中醫傳承輔助平臺挖掘MVA處方的組方用藥規律，以期為臨床合理選方用藥提供數據支持及參考依據。

1 資料與方法

1.1 處方來源

在中國知網、萬方數據庫、維普網中選擇“高級檢索”，檢索項選擇“主題”，檢索詞為“微血管性心絞痛”或“心臟X綜合征”并含“中醫”或“中藥”或“中醫藥”或“中西醫結合”，檢索時限為各數據庫建庫起至2020年6月24日。

1.2 納入標準

①治療微血管性心絞痛的中醫經驗方，包括臨床試驗、專家經驗、個案報道；②所載文獻中藥處方服用方法為口服，且有完整的藥物組成和詳細劑量；③中藥方劑被證實有一定療效。

1.3 排除標準

①沒有明確記載藥物組成和劑量的文獻；②綜述和動物實驗類文獻；③治療藥物為中成藥或中藥注射液的文獻；④所載方劑組成重復的文獻。

1.4 分析軟件

本課題采用“中醫傳承輔助平臺V2.5”軟件，該軟件由中國中醫科學院中藥研究所提供。

1.5 數據篩選及規范化

共檢索到中醫藥治療微血管性心絞痛的相關文獻355篇，依據納入與排除標準，篩選出符合標準的文獻81篇，從中提取中醫處方61首。對每一首方劑的中藥以《中華人民共和國藥典》(2020年版)[7]為標準進行規范，如全當歸、當歸統一成當歸，生大黃、大黃、川軍統一成大黃。對于平臺軟件中缺少的一些中藥進行添加，如功勞葉等。數據錄入完畢后，由雙人負責數據的審核，確保數據的準確性。

1.6 數據分析

通過“統計報表系統”模塊中的“基本信息統計功能”，進行藥物四氣、五味、歸經統計分析。通過“數據分析系統”模塊中的“頻次統計”功能，將單味藥的出現頻次由大到小進行排序，應用“組方規律”功能將藥物組合出現頻次從大至小排序，應用“新方分析”功能，在選擇合適的“相關度”和“懲罰度”前提下進行聚類分析，然后點擊“提取組合”按鈕，得到新處方。

2 結果

2.1 藥物四氣、五味及歸經統計

2.1.1 四氣統計 結果顯示，61首處方中共涉及中藥98味，其中性溫出現最多(237次)，性涼出現最少，僅5次，見圖1。

圖1 藥物四氣頻次(次)

2.1.2 五味統計 98味藥物中，辛味、甘味、苦味的居多，其中味辛的達257次，味甘的有241次，最少的是澀味，僅出現5次，見圖2。

圖2 藥物五味頻次(次)

2.1.3 歸經統計 對涉及的98味中藥進行歸經統計，對出現頻次由高到低排序，結果發現治療微血管性心絞痛的藥物主要歸心經，其次是肝經和脾經，見圖3。

圖3 藥物歸經頻次

2.2 藥物頻次統計

藥物頻次統計結果中，使用頻次最高的前三味藥分別是丹參(31次)、川芎(27次)、當歸(24次)，藥物種類以活血化瘀、化痰藥、理氣藥、補氣藥為主，見表1。

表1 使用頻次≥10次的中藥頻次及類別

2.3 基于關聯規則的組方規律分析

應用關聯規則算法，對所有61首方劑進行“組方規律”分析，將支持度個數設為12，置信度設為0.7，得到高頻藥物組合共26對，其中出現頻次最高的組合為“川芎-丹參”，結果見表2。對得出的藥物組合進行關聯規則分析，提取出17條關聯規則(見表3)，并繪制關聯規則網絡(見圖4)。

表2 方劑中出現頻次≥12次的藥物組合

表3 藥物關聯規則情況(置信度≥0.7)

圖4 常用藥物組合網絡展示

2.4 基于熵聚類的組方規律分析

運用“改進的互信息法”功能，依據處方數量，結合經驗判斷和不同參數提取數據的預讀，將“相關度”設為8，“懲罰度”設為3，進行聚類分析，運用“復雜系統熵聚類”功能進行層次聚類分析，演化出3～4味核心藥物組合12個，見表4，以及新方6個，見表5。新方可視化網絡展示圖見圖5。

表4 基于復雜系統熵聚類的新方組合

表5 基于復雜系統熵聚類的候選新方

圖5 新處方網絡展示

3 討論

中醫傳承輔助平臺軟件將一般統計、文本挖掘、關聯規則、復雜系統熵聚類等挖掘分析方法加以集成，融“數據錄入-管理-查詢-分析-網絡可視化展示”為一體，為名老中醫經驗總結、醫案分析、疾病防治用藥規律分析、中藥應用規律、新藥研發及處方篩選提供了便利有效的工具[8]。本文運用上述軟件總結中醫藥治療微血管性心絞痛的用藥規律，并根據相關數據挖掘算法生成新方，為臨床合理有效選方用藥提供參考依據。

傳統中醫無“微血管性心絞痛”一詞，根據其臨床表現可歸屬“胸痹”“心痛”等范疇。漢代醫家張仲景在《金匱要略·胸痹心痛短氣病篇》提出“陽微陰弦”的病因病機，基于“邪之所湊，其氣必虛”的理論，當代醫家認為“陽微”指氣血陰陽的虧虛，“陰弦”多指“痰濁、瘀血、濕毒”等，從而形成本病“本虛標實，虛實夾雜”的特點。以下結合數據挖掘結果，探討微血管性心絞痛的具體病機及中醫藥治療本病的組方規律。

四氣五味歸經統計結果表明，溫性藥物最多，占比高達46.6%，可見此類藥物在本病治療中廣泛運用。“瘀血得溫則通”“病痰飲者，當以溫藥和之”，臨床常用的活血化瘀藥、化痰藥、理氣藥性多偏溫，具有化痰通瘀、理氣止痛之功效，這亦佐證了胸痹“陽微”的病因。在藥味使用上，辛甘苦居多。辛類藥具有“能散、能行”的特點，活血藥大多屬于辛散之品，多針對氣滯血瘀、寒凝心脈等實證。甘味藥具有補益、緩急、和中的作用，體現了胸痹“本虛”的特點，可用于氣陰虧虛、陽氣不足等虛證，可減輕胸痛發作時的癥狀。苦能燥濕、瀉熱、堅陰，痰濁閉阻型胸痹多用之。歸經方面，心肝脾最多，心主血脈，肝藏血，脾主統血，三臟對血液的正常運行發揮重要作用。另外，肝主疏泄，脾主運化，從臨床觀察分析可知，微血管性心絞痛病人多生活或情緒壓力較大，平素飲食亦喜嗜肥甘厚味，最終導致肝氣郁滯、脾失運化，久之瘀血、痰濁內生，阻滯心脈，乃發胸痛。因此，從藥物歸經可推測微血管性心絞痛的可能病機為“氣滯痰阻血瘀”。總之，四氣五味歸經的統計結果體現了治療胸痹“標本兼治、補瀉兼施”的用藥原則。

由表1可知，在治療微血管性心絞痛的組方中，單味藥物頻次由高到低依次是：丹參、川芎、當歸、枳實、甘草、柴胡、瓜蔞、黃芪、芍藥、茯苓等。其中不乏活血養血之丹參、川芎、當歸、芍藥，化痰寬胸之茯苓、瓜蔞，疏肝理氣之柴胡、枳實，亦有益氣扶正之甘草、黃芪。在所有藥物中，丹參使用頻率最高，具有活血祛瘀、調經止痛、涼血消癰、除煩安神之功效，治療胸痹療效顯著。《本草》曰：“丹參色赤味苦，心與包絡血分藥也，主養血，去心腹痛疾結氣，久服利人。”《婦科明理論》亦有“一味丹參散，功同四物湯”之說。該藥祛瘀生新，性倍川芎；補血生血，功過歸地；調血斂血，力堪芍藥。現代大量藥理學研究證實，丹參中含有的丹參素具有擴張冠狀動脈、改善微循環、改善心肌供血、保護心肌細胞的臨床應用價值，目前臨床廣泛運用治療心絞痛的丹紅注射液、復方丹參片主要成分即是丹參。頻次第二的為川芎，川芎辛溫，歸肝、心包、膽經，為“血中之氣藥”，活血兼行氣，氣血同調，配伍丹參，具有活血化瘀、行氣止痛之功。結合表2高頻藥物組合，“川芎-丹參”出現頻率最高，圖4藥物組合關聯網絡展示圖中丹參、川芎兩藥居于核心位置，綜合分析，活血化瘀是微血管性心絞痛的核心治療大法。表2高頻藥物組合中除了活血化瘀藥對，還有“柴胡-枳實”等理氣寬胸之品，揭示了疏肝理氣、寬胸止痛亦為本病的又一治法。表3的藥物關聯規則情況表明，薤白和瓜蔞的關聯性最強，兩者正是臨床治療胸痹經典方劑瓜蔞薤白白酒湯的核心藥對，分析結果不僅與臨床相符，還揭示痰濁內阻亦是微血管性心絞痛的常見類型。綜上不難發現，氣滯痰阻血瘀是微血管性心絞痛的主要病因病機，理氣化痰通瘀的同時益氣扶正是微血管性心絞痛的治則治法，與中醫藥治療胸痹心痛的理論基礎相符。

中醫傳承輔助平臺軟件區別于其他數據分析軟件的最大之處在于，不僅可以挖掘顯性規律，還可以對隱藏在現有方劑藥物中的規律進行隱形挖掘，從而為中醫藥的創新發展提供一定思路與方法[9]。基于復雜系統熵聚類和無監督的熵層次聚類算法，本文對61首處方進行新方挖掘，得到12個新方核心組合，演化出新方6個。新方1桃仁、牛膝活血化瘀，半夏化痰消痞，桔梗理氣寬胸，黨參補氣生津，本方藥味少而精，體現了“痰瘀同治、補瀉兼施”的基本思想，可用于以痰瘀互結為主兼正氣不足之虛實夾雜證。新方2茯苓、白術、陳皮三藥相合，是臨床常用化痰泄濁的有效藥對，配伍牛膝，全方共奏滌痰通瘀之功，適用于痰濁內盛兼瘀血內阻之實證。新方4可看作經典方劑枳實薤白桂枝湯的類方，通陽散結、祛痰下氣。新方6可看作四逆散的加減方，適用于肝氣郁結之胸痹心痛。新方3和新方5之藥物可分為兩類：一類為滋陰養血藥，另一類為破血逐瘀藥。目前有觀點認為絡脈失和為本病的病機，通絡止痛可有效緩解臨床癥狀，因此破血逐瘀藥有廣闊的運用前景。但此類藥物往往戕伐人體正氣，因此兩方均佐以扶正之品。總之，所得的候選新方，既沒有完全脫離已有處方，又很好體現了方劑組方的配伍思路，說明通過此軟件挖掘的新方合理有效，有一定的臨床運用價值。

綜上，本文通過檢索中醫藥文獻治療微血管性心絞痛的方劑藥物，運用中醫傳承輔助平臺對組方用藥規律進行挖掘分析，并在此基礎上演化出若干新方組合。治則以化痰通瘀、理氣止痛為主，并遵循“顧護正氣”之宗旨。新方為中醫藥治療微血管性心絞痛臨床用藥及新藥研發提供了參考依據，但其療效需臨床不斷驗證。