結核病與糖尿病共病的治療管理專家共識

國家感染性疾病臨床醫學研究中心 深圳市第三人民醫院 國家代謝性疾病臨床醫學研究中心

中南大學湘雅二醫院 中國防癆協會 《中國防癆雜志》編輯委員會

根據結核病發病的病因分析，成人結核病發病者中大約15%是由糖尿病(diabetes mellitus，DM)因素引起的[1]。由于結核病與糖尿病共病患者早期發現難，耐藥率高，治療依從性差，管理難度大，死亡率相對較高，是妨礙結核病控制取得良好效果的重要因素之一[2]，也將成為實現世界衛生組織(World Health Organization，WHO)2035年終止結核病目標的一大障礙?；诖?，由國家感染性疾病臨床醫學研究中心、國家代謝性疾病臨床醫學研究中心、中國防癆協會和《中國防癆雜志》編輯委員會組織全國結核病和糖尿病防治、臨床等多領域的專家，經多次反復討論，結合臨床經驗和循證醫學證據，撰寫了《結核病與糖尿病共病的治療管理專家共識》(以下簡稱《共識》)。為結核病定點醫療機構、綜合性醫院在結核病與糖尿病共病患者治療管理等方面提供指導與參考。

一、結核病與糖尿病共病的危害

最近研究顯示，10個全球DM發病率最高的國家中有8個為結核病高負擔國家[3]。DM患者發生結核病的危險因素包括：性別(男性)、高齡、城市居住、吸煙、既往高血糖史、營養不良和既往結核病病史[4-5]。全球糖尿病負擔的增加可能會削弱全球結核病發病率下降的速度。各地報告的糖尿病患者中結核病的患病率差異很大，最高的是馬紹爾群島，為45.2%；最低的是拉脫維亞，只有0.1%[1]；全球總患病率的中位數為4.1% [四分位距(interquartile range, IQR) 為1.8%～6.2%]。全球結核病患者中DM患病率為1.9%～5.0%，全球總患病率的中位數為16% (IQR為 9.0%～ 25.3%)。DM對發生活動性結核病的風險增加，以及與結核病預后惡化有關。不同研究發現，DM患者發生活動性結核病的風險分別為一般人群的3.59倍(4項前瞻性研究，95%CI：2.25～5.73)、1.55倍(16項回顧性研究，95%CI：1.39～1.72)和2.09倍(17項病例對照研究，95%CI：1.71～2.55)。總體上DM使得發生活動性結核病的風險增加2～3倍[6-7]。

二、結核病與糖尿病共病的發病機制

結核病與糖尿病共病的發病機制復雜，但其發生機制有一定的特點。

(一) 宿主的免疫效應機制

糖尿病患者的固有免疫和獲得性免疫功能均受損，導致患者對結核分枝桿菌(MTB)易感，還容易導致患者抗結核藥品治療失敗、增加死亡的風險[8]。糖尿病患者增加了患結核病的易感性。在免疫機制方面包括宿主對MTB的識別能力下降、吞噬細胞的活性下降、產生趨化因子及細胞因子的活性下降，還包括免疫細胞數的減少及IL-1β、IL-6、IFN-γ及TNF-α等細胞因子水平的改變，從而使得MTB容易在體內引起播散。有研究發現，兩病共病的患者肺泡巨噬細胞活性降低[9]，體循環中的葡萄糖濃度升高，后者可引起活性氧(ROS)和促炎細胞因子白細胞介素(IL)-1和IL-6的分泌增加，可進一步抑制巨噬細胞的功能。糖尿病患者體內轉移生長因子-β(TGF-β)通過激活AGE(糖基化終產物)及其受體RAGE[通過磷脂酰肌醇信號通路(PKC通路)]增加，從而抑制了谷胱甘肽(GSH)的產生，NADPH(還原型輔酶Ⅱ，學名為還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸)在多元醇途徑中被大量利用，導致GSH總體水平下降和ROS升高，從而改變體內細胞因子的水平[10]。由于GSH的增加可上調γ干擾素(IFN-γ)和IL-12的功能，有利于宿主抵抗MTB感染的免疫反應；而在糖尿病患者中，GSH的消耗可導致相關細胞因子水平改變及細胞免疫功能的改變。糖尿病患者體內的腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和IFN-γ水平顯著下降，導致宿主對抗MTB的保護功能下降[10]，從而導致結核病的發生。結核病與糖尿病共病時會引起體內細胞轉錄組學、蛋白質組學、代謝組學的改變，從而引起免疫反應失調，包括Ⅰ型IFN的下降[11]。

(二)代謝因素

糖尿病患者具有特定的代謝改變，體內的代謝改變會損傷宿主的免疫保護效應，后者可助長MTB對宿主的感染、發病及進展；患者血糖的控制與否直接影響疾病的發展及轉歸。有研究表明，某些代謝網絡可能與結核病進展有關，尤其是編碼參與脂肪酸代謝和蛋白質分解代謝的分子的基因與結核病的進展顯著相關[12]。此外，與代謝控制相關的葡萄糖、糖化血紅蛋白(HbA1c)、甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、脂蛋白和激素的基礎水平共同創造了一個孵育環境，均可在兩病共病的患者體內幫助MTB的生存及結核病灶的擴散。還有研究表明，結核病與糖尿病共病和患者體內維生素D缺乏有關[13]。

三、結核病與糖尿病共病的雙向篩查

(一)從結核病患者中發現糖尿病

在結核病患者中進行糖尿病的篩查，可早期發現糖尿病并給予最佳治療和健康教育，加強臨床用藥和治療監測，可改善結核病治療效果，降低結核病再出現的風險[14]。推薦成人活動性結核病患者都應進行糖尿病篩查，尤其對于≥40歲、超體質量或肥胖、有糖尿病家族史、既往存在臨床前期糖尿病、有妊娠糖尿病史或有巨大胎兒生育史者[6, 15]。需注意的是，活動性結核病可引起暫時“應激性高血糖”；有研究顯示，在診斷結核病時檢測存在糖耐量異常的患者中，50%以上在結核病治療中或治療結束時恢復至正常[16]。故建議發病早期檢查HbA1c或糖化血清白蛋白(glycated albumin，GA)，定期復查，有助于排除“假性糖尿病”[17]。

(二)從糖尿病患者中發現結核病

在糖尿病患者中篩查結核病，可早期識別結核病癥狀，及時診斷和治療，減少結核病在醫療機構和社區中傳播[18-19]。因此，應當積極篩查結核病。凡是出現咳嗽2～3周以上、發熱、盜汗或不明原因體質量減輕的糖尿病患者，應高度懷疑是否患有結核病，并將其轉診至定點醫療機構的結核病門診做進一步排查。

四、結核病與糖尿病共病患者的臨床特點、診斷和分類

(一)結核病與糖尿病共病的臨床特點

需要說明的是，本共識主要介紹肺結核與糖尿病共病的臨床特點，肺外結核與糖尿病共病的臨床特點未納入本共識。

1.臨床癥狀不典型：與單純肺結核相比，肺結核與糖尿病共病時的臨床癥狀通常不典型，可表現為患者癥狀較輕但影像學表現較重。少數患者癥狀較重，如發熱和咯血頻率較高[20]。癥狀的嚴重程度可能與未控制的高血糖程度及糖尿病的患病時間有關[21]。

2.更易形成空洞：與單純肺結核相比，肺結核與糖尿病共病時更容易出現空洞，尤其是血糖控制較差者，這與患者對MTB抗原的細胞介導的炎癥反應強有關[1]。

3.痰菌陽性率更高：與單純肺結核相比，肺結核與糖尿病共病時痰菌陽性率更高，這與糖尿病患者的高血糖狀態是MTB生長的良好溫床和患者免疫力低下相關。

4.影像學表現不典型：與單純肺結核相比，肺結核與糖尿病共病時更容易出現多發性的段性或葉性肺實變、干酪樣壞死，多發或單發空洞，并發支氣管結核和發生下肺病灶[22-23]。

(二)結核病的診斷和分類

1.結核病的診斷原則與方法：以病原學(包括細菌學和分子生物學)檢查為主，結合患者流行病學史、臨床表現、胸部影像學和相關輔助檢查結果進行綜合分析、鑒別診斷而最終做出診斷。

2.結核病的診斷：嚴格按照2017年我國公布的《WS 288—2017 肺結核診斷》[24]中華人民共和國衛生行業標準診斷肺結核。

3.結核病的分類：嚴格按照2017年我國公布的《WS 196—2017 結核病分類》[25]中華人民共和國衛生行業標準進行結核病分類。

(三)糖尿病的診斷和分類

1.糖尿病診斷：參考WHO 1999年關于糖尿病的診斷標準[26](表1)。2011年WHO建議在條件具備的國家和地區采用HbA1c診斷糖尿病[27]，診斷切點為HbA1c≥6.5%。

表1 糖尿病的診斷標準

2.糖尿病分類：主要分為1型糖尿病(T1DM)和2型糖尿病(T2DM)，其他特殊類型糖尿病與妊娠期糖尿病均少見，故本共識主要就T1DM和T2DM表述如下。

1)T1DM：約占糖尿病患者的5%，因自身免疫反應所致胰島β細胞破壞而導致胰島素絕對缺乏。急性起病，多尿、多飲、體質量下降等高血糖癥狀明顯，多于兒童或青少年時期起病，常伴有酮癥或酮癥酸中毒，胰島細胞抗體陽性，終身依賴胰島素治療。

2)T2DM：是糖尿病的最主要類型，占90.0%以上。主要病理生理特征為胰島素調控葡萄糖代謝能力下降(胰島素抵抗)伴隨β細胞功能缺陷所致的胰島素分泌減少(或相對減少)。大多數T2DM患者肥胖，起病緩慢，癥狀不明顯，多有T2DM家族史，胰島自身抗體陰性。

需注意的是，同時罹患結核病可導致體型消瘦，平時有助于鑒別T1DM和T2DM的體質量指數在結核病患者中的參考價值有限，建議根據胰島功能和胰島自身抗體進行T1DM和T2DM的分型診斷。

(四)結核病與糖尿病共病的診斷

同時符合結核病和糖尿病的診斷標準。

五、結核病與糖尿病共病的治療

(一)結核病的治療

1.藥品敏感結核病治療方案：WHO[28]《藥品敏感結核病治療和患者關懷(2017更新版)》中沒有對結核病與糖尿病共病提出單獨的治療方案。因此，一般情況下，對于結核病與糖尿病共病患者仍按照6個月標準抗結核化療方案(2H-R-Z-E/4H-R)進行治療[28-29]。特殊情況下的治療請參考結核病與糖尿病共病治療的特殊性。

2.耐藥結核病治療方案：由于糖尿病增加了耐藥結核病發病風險，且與結核病不良治療結局相關，因此需要在治療開始時應用分子生物學檢測技術仔細評估患者對抗結核藥品的耐藥情況。目前，糖尿病與非糖尿病患者的耐多藥結核病和廣泛耐藥結核病的治療相似，主要參考WHO《整合版結核病指南模塊4：耐藥結核病治療(2020)》[30]、中華醫學會結核病學分會《中國耐多藥和利福平耐藥結核病治療專家共識(2019年版)》[31]和中國防癆協會《耐藥結核病化學治療指南(2019年簡版)》[32]相關指南與專家共識制訂抗結核化療方案，但由于糖尿病本身易引起臟器功能損傷及治療過程中較易導致不良事件發生，制訂方案時需要進行可能的風險評估并加以規避。

1)耐多藥及耐利福平結核病(MDR/RR-TB)患者治療方案：(1)耐多藥及耐利福平結核病長程治療方案。對于需要使用長程治療方案的MDR/RR-TB患者，方案中應包括所有3種A組藥品及最少1種B組藥品，以保證抗結核治療開始時至少有4種可能有效的藥品，且貝達喹啉(bedaquiline，Bdq)療程結束后繼續期仍有至少3種可能有效的藥品；若方案中只能包括 1～2 種A組藥品，則2種B組藥品都應該被納入化療方案；若A組和B組藥品不足以組成有效方案，則應該選擇C組藥品以補充方案。不建議將阿米卡星和卷曲霉素納入到MDR/RR-TB患者的長程方案中。建議MDR/RR-TB患者的長程方案中應包括左氧氟沙星(levofloxacin，Lfx)或莫西沙星(moxifloxacin，Mfx)。Bdq可以用于6～17周歲MDR/RR-TB患者的長程方案。(2)耐多藥及耐利福平結核病短程治療方案。對于確診的、符合條件的MDR/RR-TB患者(即此前接受本方案中所含二線抗結核藥品治療不超過1個月、可以排除對氟喹諾酮類藥品耐藥的患者)，建議治療方案為9～12個月含Bdq的全口服方案，即采用9～12個月化療方案中含Bdq、不含注射劑：4～6 Bdq(6 m)-Lfx(Mfx)-Cfz-Z-E-Hhigh-Pto(Eto)/5Lfx(Mfx)-Cfz-Z-E。

2)耐異煙肼結核病治療方案：對于確診RFP敏感/INH耐藥結核病患者(Hr-TB)，建議治療方案為6～9個月的 R-Z-E-Lfx。

3)對氟喹諾酮類藥品耐藥的MDR-TB患者治療方案：按長程MDR/RR-TB治療方案原則制定其治療方案。

3.肺外結核治療方案：肺外結核與糖尿病共病的抗結核藥品治療方案遵循普通肺外結核的治療方案。需注意的是，在全身化療基礎上，部分患者需要對肺外結核病灶實施外科手術切除或壞死物清除和局部抗結核藥品治療，局部抗結核藥品的使用必須是全身抗結核藥品用藥中的1～2種，避免因單純局部小劑量或低劑量用藥造成耐藥[33]。

(二)糖尿病的治療

1.T1DM治療：T1DM患者需終身胰島素治療以維持生命。推薦所有T1DM患者盡早使用強化胰島素治療方案，胰島素劑量設定及調整應高度個體化，應盡量避免胰島素治療過程中發生低血糖。胰島素類型和胰島素治療方案的選擇、胰島素劑量的確定和調整策略等詳見相關指南與共識[34-35]。罹患結核病期間，機體炎癥可導致胰島素抵抗。另外，由于患者食欲不佳而影響碳水化合物的攝入，因此應根據血糖監測的結果和結核病治療期間所需的具體進食量，及時調整胰島素劑量。

2.T2DM 治療：T2DM的治療藥品主要有3類：二甲雙胍、磺脲類藥品(SUs)和胰島素。有研究顯示，使用α-糖苷酶抑制劑可以有效地抑制糖尿病患者結核感染的風險[36]。但在結核病與T2DM共病患者中使用α-糖苷酶抑制劑的臨床資料非常有限，其他降糖藥品如格列奈類、噻唑烷二酮類、胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體激動劑和二肽基肽酶4(DPP-4)抑制劑與鈉-葡萄糖共轉運蛋白-2(SGLT2)抑制劑在結核病與T2DM共病患者中臨床資料也很少，不在本共識中進行重點表述。值得注意的是，由于部分糖尿病治療藥品(尤其是磺脲類和DPP-4酶抑制劑類)的代謝和療效可能會受到抗結核治療藥品的影響，因此選擇糖尿病治療藥品時應盡量避免與抗結核治療藥品存在相互作用的藥品。一般情況下，二甲雙胍和胰島素是較為理想的選擇。

1)二甲雙胍：是結核病與T2DM共病患者的一線降糖藥品，已有廣泛的使用經驗。經濟有效、無低血糖風險、對心血管疾病有益。與利福霉素無相互作用，對結核病本身也有治療作用。缺點是有胃腸道不良反應及罕見的乳酸性酸中毒。起始劑量500 mg/次，1～2次/d，可逐漸增加到1000 mg/次，2次/d，估算腎小球濾過率(eGFR)<45 ml·min-1·(1.73 m2)-1時減量使用。

2)SUs：單用二甲雙胍無效或使用二甲雙胍有禁忌證時，SUs可作為二線用藥。最常使用的SUs有格列齊特(起始劑量40～80 mg/次，1次/d)、格列本脲(2.5～5 mg/次，1次/d)、格列美脲(1～2 mg/次，1次/d)、格列吡嗪(5 mg/次，1次/d)。主要不足是有低血糖風險、與利福霉素有相互作用，可導致SUs療效下降30%～80%。

3)胰島素：適用于如下情況。(1)對于HbA1c≥9.0%或空腹血糖≥11.1 mmol/L伴明顯高血糖癥狀的新診斷為T2DM的患者；(2)出現嚴重高血糖，HbA1c >10% 或者FBG >15 mmol/L；(3)使用2種或3種口服降糖藥仍不能達到血糖控制目標者；(4)結核病病情嚴重需要住院者或者體型消瘦者。

胰島素起始方案及劑量：(1)基礎胰島素睡前皮下注射，起始劑量為(0.1～0.3) U·kg-1·d-1。根據患者FBG水平和糖尿病及結核病治療期間血糖控制目標調整胰島素用量，通常每3～5天調整1次，根據血糖水平每次調整1～4 U直至空腹血糖達標。(2)預混胰島素每日2次皮下注射，起始劑量一般為(0.2～0.4) U· kg-1·d-1，按1∶1的比例分配到早餐前和晚餐前。根據空腹血糖和晚餐前血糖分別調整晚餐前和早餐前的胰島素用量，每3～5天調整1次，根據血糖水平每次調整的劑量為1～4 U，直到血糖達標。(3)多次皮下注射胰島素與持續皮下胰島素輸注(CSII)及其他注意事項可參考《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》[37]。

3. 結核病與T2DM共病時患者治療糖尿病的路徑：見圖1。

注 a：詳見結核病與糖尿病共病患者結核病治療期間及非結核病治療期間的血糖控制目標(表3)

(三)結核病與糖尿病共病治療的特殊性

1. 延長治療方案的推薦意見：結核病與糖尿病共病患者更容易出現抗結核藥物不良反應和較高的治療失敗率，在2019年Union指南中提出適當延長抗結核治療的療程[6]。目前，已有研究提示在不改變治療藥品組合的情況下，適當延長抗結核療程(9個月)較標準療程(6個月)更為有效[38]。若出現以下情況建議延長療程[39-41]：(1)強化治療2個月末痰抗酸桿菌檢查仍為陽性者；(2)肺部病變廣泛、發生空洞者；(3)血糖控制差、臨床癥狀緩解不明顯者。推薦化療方案：2H-R-Z-E/7～10H-R-E[42]。抗結核化療總療程應為9～12個月。

2. 個體化治療方案的推薦意見：糖尿病患者容易出現視神經、末梢神經、腎臟等組織器官的損傷，抗結核藥品可能加重糖尿病本身的并發癥，所以抗結核治療需結合患者糖尿病并發癥的發生情況，制定個體化治療方案。有時需要避免使用加劇這些并發癥的藥物，如：乙胺丁醇、利奈唑胺、異煙肼、環絲氨酸、乙硫異煙胺/丙硫異煙胺、氟喹諾酮類藥品、注射類抗結核藥品(如鏈霉素、阿米卡星、卷曲霉素)等。

3. 抗結核藥品可能加重糖尿病并發癥的處理及推薦意見：(1)注射類抗結核藥品如鏈霉素、阿米卡星、卷曲霉素等具有腎毒性，當并發糖尿病腎臟病時，應慎用或避免使用。如臨床治療必須使用，需根據患者腎功能酌情減量下使用，并密切監測患者腎功能及尿常規。另外，需慎用引起高尿酸血癥的可疑藥物，如吡嗪酰胺、乙胺丁醇等。(2)乙胺丁醇、利奈唑胺等可導致視神經損傷，當結核病與糖尿病共病時，使用前需做全面的眼底檢測評估，糖尿病視網膜病變3期病變以上者不建議使用[43]。若非此情況確需使用時應該在控制好血糖的前提下，注意乙胺丁醇的劑量，每月嚴密監測視力、色覺及視野，同時使用維生素A、維生素D等輔助治療藥品[31]。(3)異煙肼、環絲氨酸、乙硫異煙胺/丙硫異煙胺、利奈唑胺和氟喹諾酮類藥品可引起外周神經炎，而糖尿病為其高危因素。當糖尿病并發周圍神經病變時，需嚴密監測，并謹慎使用。同時加用維生素B6、甲鈷胺等藥進行輔助治療。(4)氟喹諾酮類藥品可引起糖代謝異常，導致血糖波動。患者使用莫西沙星，出現高血糖的比率為0.39%，出現低血糖的比率為1.0%；使用左氧氟沙星，出現高血糖的比率為0.39%，出現低血糖的比率為0.93%[31]。因此，使用這些藥品有可能使潛在的糖耐量異常顯性化、誘發糖尿病或使原有的糖尿病病情加重，故應加強血糖的監測。

(四)結核病與糖尿病共病治療相關藥品不良反應及處理

結核病與糖尿病共病患者發生藥品不良反應(ADRs)的概率高于普通結核病患者[44-45]。出現不良反應時，要及時進行實驗室的相關檢查，確定不良反應的類型，精準評估不良反應的嚴重程度。因兩類藥品疊加作用產生的不良反應，需全面評估調整藥品對預后的影響，原則上首先應考慮調整降糖藥品，優先保留抗結核藥品。

1.肝損傷的處理：抗結核藥品所致肝損傷是主要的該類藥品的不良反應。而口服降糖藥也具有肝毒性，當口服降糖藥與抗結核藥品聯用時，尤其是異煙肼、利福平、吡嗪酰胺等抗結核藥品聯用時，可增加肝毒性反應，應嚴密監測肝功能，若出現中重度肝損傷，可優先選用胰島素進行降糖治療。并按照《抗結核藥物性肝損傷診治指南(2019年版) 》[46]中的相關診治原則進行處理。

2.胃腸道反應的處理：胃腸道反應在使用抗結核和降血糖藥品時最為常見。二甲雙胍是結核病與糖尿病共病患者最常用的降糖藥物，與抗結核藥品聯用時約30%的患者會出現胃腸道反應，從而降低治療的依從性和效果[47]。二甲雙胍引起的胃腸道反應多出現在治療的早期(絕大多數發生于前10周)，建議二甲雙胍可從小劑量開始，逐漸增加劑量，是減少治療初期不良反應發生的有效方法[48]。如果出現胃腸道反應，應首先檢測肝功能，若并非由肝損傷所致，則應評估癥狀的嚴重性。癥狀為輕、中度的，可對癥處理，不必停藥；若輕、中度癥狀經過處理后無好轉且逐漸加重而出現嚴重癥狀者，則停止應用可疑藥品，并觀察停藥后癥狀的改善情況。

3.皮疹的處理：皮疹在患者抗結核藥品治療中也較為常見。若皮疹輕微，可繼續行抗結核藥品治療并予以抗過敏等對癥治療。若皮疹嚴重，所有抗結核藥品均需中止，直到皮疹明顯緩解。重新加用抗結核藥品時應遵循一定的策略：逐一試用治療藥品，從最不易引起過敏反應的藥品開始，對高度可疑的過敏藥品原則上不推薦再次使用。若皮疹再發，則最后加用的藥品應立即停用。若皮疹為瘀點瘀斑，要考慮由血小板減少所致，則應永久性停用利福平或利福噴丁。若皮疹伴有發熱或黏膜受累，所有藥品需要立即中止，患者原抗結核化療方案更換為替代用藥組合(比如，使用部分二線藥品和經病情評估后認為最不可能引起皮疹的一線藥品)。

4.其他不良反應的處理：可參照《耐藥結核病化療過程中藥品不良反應處理的專家共識》[49]中的相關原則進行處理。

(五)結核病與糖尿病共病治療的注意事項

1.藥品的相互作用：(1)異煙肼[是細胞色素P450 2C9 (CYP2C9)抑制劑]與磺脲類藥品(是CYP2C9的底物)同時使用可能導致磺脲類藥品的代謝減慢，增加其暴露時間和發生低血糖的風險，尤其是在老年人和慢性腎功能衰竭患者中應該引起警惕；可考慮更換治療方式，調整磺脲類藥品劑量，加強血糖監測。(2)利福平和多種類型的降糖藥品有相互作用；利福平是CYP3A4的誘導劑，同時對CYP2C8、CYP2C9、有機陰離子轉運蛋白1(OAT1)、有機陰離子轉運多肽1B1(OATP1B1)/1B3、尿苷二磷酸葡萄糖苷酸基轉移酶1A9 (UGT1A9)、 UGT2B4和P糖蛋白等有作用，因此會顯著降低磺脲類、格列奈類、噻唑烷二酮類藥品，以及部分二肽基肽酶Ⅳ(DPP-IV)抑制劑(如利格列汀/沙格列汀)、部分鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2(SGLT-2)抑制劑(如卡格列凈)的血藥濃度，胰高血糖素樣肽-1受體激動劑(GLP-1RA)因為抑制胃排空可能會延緩利福平的吸收。利福平與常用降糖藥品之間的相互作用詳見表2。利福噴丁通過CYP2C9誘導磺脲類藥品代謝而降低其療效，通過CYP3A4誘導瑞格列奈和利格列汀代謝而降低其療效。利福布汀通過CYP3A4誘導瑞格列奈和利格列汀代謝而降低其療效。此外，GLP-1RA因為抑制胃排空可能會延緩利福噴丁和利福布汀的吸收。因此，要注意藥品的選擇和劑量調整，以及進行實時監測。(3)胰島素基本不受異煙肼或利福霉素類抗結核藥品的影響，可按常規劑量使用。(4)吡嗪酰胺和丙硫異煙胺未見與降糖藥品間相互作用的有關報道。(5)氟喹諾酮類藥品可引起血糖代謝紊亂，與降糖藥合用時，氟喹諾酮類藥品有誘發低血糖的風險，建議增加血糖監測頻率，及時調整降糖藥品的劑量。

2.藥品不良反應疊加：異煙肼和糖尿病都會引起周圍神經病變，建議抗結核藥品治療同時加用維生素B6治療；乙胺丁醇和糖尿病都會引起視神經病變和視網膜病變；二甲雙胍和抗結核藥品都會引起胃腸道反應。鏈霉素和阿米卡星等具有腎毒性，而糖尿病可能存在糖尿病腎臟病，如果臨床治療須使用上述抗結核藥品，要依據腎功能降低情況而酌情減量，并密切監測腎功能及尿常規的變化等。

3.患者服藥依從性降低：結核病與糖尿病共病的癥狀、用藥種類多和藥品不良反應的疊加，以及患者血糖的管理等因素都會給患者服藥依從性帶來不利影響。應當培訓專職醫療團隊，加強患者的健康教育，全療程實現直接面視下督導治療(DOT)，以增加患者的依從性，提高結核病與糖尿病共病患者的治療效果。

表2 利福平與常用降糖藥物之間的相互作用

(六)結核病與糖尿病共病的營養治療

營養治療是結核病與糖尿病共病治療的基礎，合理的營養供給是影響疾病進程和預后的重要治療措施。在合理控制總熱量的前提下，適當調整蛋白質、脂肪、碳水化合物三大營養素的含量，做到營養均衡，既滿足結核病的營養需要，又要使血糖控制在較為理想的范圍之內，是這類患者營養治療要達到的目的。

1.結核病與糖尿病共病患者的體質量管理：流行病學證據表明，營養不良是發生結核病的危險因素之一[50]。在對22個結核病高負擔國家的研究中，營養不良的人群(BMI 低于16.0)與營養正常的人群(BMI為18.5～23.9)相比，營養不良的人群患結核病的相對風險的OR(95%CI)值為“3.2(3.1～3.3)”。然而，超體質量或肥胖增加罹患T2DM的風險，也與糖尿病相關的死亡率有關。薈萃分析與前瞻性隊列研究表明，超體質量人群患T2DM的風險幾乎是正常體質量人群的3倍，肥胖者的風險是后者的7倍以上[36]。因此結核病與糖尿病共病患者應避免消瘦和肥胖，將體質量控制在正常范圍。建議結核病與糖尿病共病患者保持正常的體質量范圍(BMI：18.5～23.9)。且每個月都要監測患者的體質量，建議在體質量發生變化時及時調整抗結核藥品的劑量。

2.結核病與糖尿病共病患者的營養攝入：由于結核病本身會消耗大量能量，故建議結核病與糖尿病共病患者每日攝入能量應該較普通糖尿病患者多10%～20%[51]。碳水化合物占總能量的50%～65%或不超過300 g/d，蛋白質占總能量的15%～20%，脂肪占總能量的20%～30%。在給予糖尿病患者營養治療的過程中，常會引起血糖升高，因此對存在營養不良的結核病與糖尿病共病患者，可選擇糖尿病專用的腸內營養制劑，以保證營養攝入和維持血糖穩定。腸外營養治療時應使用胰島素泵單獨輸注，起始以補液成分中每克葡萄糖0.1 U胰島素的比例加入，并根據血糖情況調整胰島素用量。

3.結核病與糖尿病共病患者的維生素、礦物質、微量元素攝入：結核病會消耗大量維生素B和維生素C，雙胍類降糖藥也會減少維生素B12的吸收，這些因素均會導致患者體內缺乏維生素，故膳食中應添加富含維生素的食物?！吨袊悄虿♂t學營養治療指南(2013)》[52]建議補充B族維生素，可改善糖尿病神經病變。甲鈷胺為維生素B12的衍生物，常用于糖尿病神經病變的治療，長期應用對糖尿病大血管并發癥亦有一定效果。此外，除補充維生素外尚需補充礦物質、微量元素。對于結核病與糖尿病共病患者，如微量營養素攝入不足或需求增加，可攝入0.5～1.5倍推薦攝入量的復合微量元素膳食補充劑[51]。

4.定期接受個體化營養指導：個體化營養指導是結核病與糖尿病共病患者自我管理教育的重要內容之一。個體化營養指導的實施應包括：個體化膳食和營養狀況評估；個體化營養咨詢、營養處方的制訂；適度的咨詢、隨訪頻率等[52-53]。

六、結核病與糖尿病共病的管理

結核病和糖尿病都屬于慢性疾病，且相互影響，治療結核病與糖尿病共病患者時必須堅持兩病兼治、兩病兼管的原則。應對所有納入治療的結核病與糖尿病共病患者進行規范化的治療管理，同時開展以患者為中心的關懷服務。

(一)結核病管理

結核病管理內容應包括[54]：(1)開展治療前的健康教育，內容應包括抗結核藥品的服用和貯存方法、常見不良反應和處理、堅持服藥和隨訪復查的重要性、在家庭內和公共場合中的感染控制措施等。(2)確定管理方式，根據當地的實際情況和患者的接受度及意愿，可采取醫務人員管理、家庭成員管理和志愿者管理，也可選用智能工具(如電子藥盒、手機微信)進行輔助管理。在可能的情況下，首選醫務人員管理；采用智能工具時，應對患者進行智能工具使用的培訓。(3)開展患者區分管理方式，對住院患者采取醫務人員管理的方式，對出院患者和不需住院的門診患者，基層醫療衛生機構人員要在72 h內進行第一次入戶隨訪；由與患者共同確定的督導服藥人員進行直接面視下的督導服藥或采用智能工具提醒服藥，并記錄服藥情況和督促患者復診；定點醫療機構對患者進行復診時，要評估其服藥依從性和心理及社會支持情況、了解其有無不良反應并及時采取措施、完成臨床評估和檢查并做好記錄；按照不同的管理方式，基層醫療衛生機構人員對患者在治療過程中進行不同頻度的隨訪評估，以及治療結束時的結案評估。

(二)糖尿病管理

1.血糖控制目標：最佳的血糖控制可以改善結核病的治療效果，并預防許多與糖尿病相關的并發癥。糖尿病患者的血糖控制目標通常是HbA1c<7.0%。但由于結核病治療期間，尤其是治療開始后2個月，存在應激性高血糖或嚴重高血糖和資源利用有限的情況，HbA1c<7.0%的目標可能很難實現；由于缺乏血糖控制水平與抗結核藥品治療療效的循證醫學證據，故本共識參照既往標準，建議對結核病與糖尿病共病患者設定個體化的血糖控制目標(表3)。

2.血糖監測：血糖監測是糖尿病管理中的重要組成部分，血糖監測方式包括快速血糖監測、靜脈血糖監測、HbA1c及GA測定，以及持續葡萄糖監測[37, 56]。優先推薦快速血糖監測評估血糖控制水平，血糖監測頻率根據糖尿病與結核病的嚴重程度決定：(1)因糖尿病急性并發癥或結核病病情危重而住院治療者，應每天進行快速血糖監測4～7次。(2)使用口服降糖藥者，可每周空腹或餐后2 h進行快速血糖監測2～4 次。(3)使用胰島素治療者，通過監測空腹血糖來調整睡前胰島素或晚餐前胰島素劑量；通過監測晚餐前血糖來調整早餐前胰島素劑量。空腹血糖達標后，注意監測餐后血糖，以優化治療方案。(4)GA 反映檢測前2～3周的平均血糖水平，結核病治療開始后2個月可每2～3周檢測1次GA，以評價患者短期糖代謝控制情況。(5)HbA1c是反映近3個月血糖控制的平均水平，是血糖控制的金標準，降糖治療之初每3個月檢測1次，血糖達標后可每6個月檢測1次。(6)持續葡萄糖監測(動態血糖監測)可提供連續的全面的全天血糖信息，建議在血糖控制不達標者中佩戴該儀器。

表3 結核病與糖尿病共病患者結核病治療期間及非結核病治療期間的血糖控制目標

3.低血糖處理：對非糖尿病患者來說，低血糖癥的診斷標準為血糖<2.8 mmol/L。而接受藥品治療的糖尿病患者只要血糖水平≤3.9 mmol/L就屬于低血糖范疇。根據美國糖尿病協會指南中對低血糖的分級標準[57]，低血糖可分為以下三級。Ⅰ級低血糖：血糖<3.9 mmol/L且≥3.0 mmol/L；Ⅱ級低血糖：血糖<3.0 mmol/L；Ⅲ級低血糖：沒有特定血糖界限，伴有意識和(或)軀體改變的嚴重事件，需要他人幫助的低血糖。低血糖分級對于患者的風險管理十分重要。單獨使用二甲雙胍不導致低血糖，但二甲雙胍與胰島素或胰島素促泌劑聯用時可增加低血糖發生的風險。格列美脲與異煙肼時可導致格列美脲濃度增加和增加低血糖風險。抗糖尿病藥品與氟喹諾酮聯用可以導致血糖改變，增加低血糖或高血糖風險。發生低血糖時，參照《中國2型糖尿病防治指南》(2017年版)提供的低血糖診治流程處理[37]。如低血糖已糾正，查明發生低血糖的原因，調整用藥。注意低血糖誘發的心腦血管疾病及加強糖尿病教育。

4.高血糖危象處理：(1)如高血糖伴有血清酮體升高或尿酮體陽性，考慮診斷糖尿病酮癥或者糖尿病酮癥酸中毒，相關診斷標準及治療措施見《中國血糖監測監床應用指南(2015年版)》[56]。(2)若血糖≥33.3 mmol/L，應高度警惕是否存在高血糖高滲狀態(HHS)，相關診斷及治療措施見《中國高血糖危象診斷與治療指南》[58]。

5.心血管風險因素的管理[6]：(1)吸煙。將同時影響結核病治療結局與增加心血管風險，務必戒煙。(2)肥胖。由于結核病治療后體質量會增加(不超過10%)，需要通過飲食與運動維持BMI在正常范圍(18.5～23.9)。(3)酒精攝入。抗結核藥品治療基礎上攝入酒精將增加肝功能異常風險，結核病治療過程中要避免酒精攝入。(4)高血壓。利福霉素類藥品可降低部分降壓藥的療效，如鈣通道阻滯劑和血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑，與噻嗪類利尿藥無交叉反應。并發高血壓患者，需使用降壓藥品治療，使血壓<140/90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。(5)高血脂。利福霉素類藥品可降低大部分他汀類藥品的療效，對有心血管疾病的患者或年齡>40歲的高血脂患者，需使用他汀類降脂藥，使低密度脂蛋白(LDL)<2.6 mmol/L。(6)心血管疾病。包括患者曾經患過的心肌梗死、卒中及外周動脈疾病等。繼續給予阿司匹林80～100 mg/次，1次/d;辛伐他汀 20～40 mg/次，1次/d； 或者普伐他汀40～80 mg/次，1次/d。同時要警惕結核病患者咯血等出血風險。

七、結語

結核病與糖尿病共病患者的預后欠佳。與無糖尿病的結核病患者相比，具有更高的治療失敗率、復發率和死亡率。有研究顯示，結核病與糖尿病共病患者的死亡率、治療失敗率和復發率分別為無糖尿病患者的6倍、2.5倍和3.89倍[59]。因此，需要高度重視結核病與糖尿病共病患者的治療管理。然而，目前我國結核病與糖尿病共病患者的治療管理仍缺乏更多的臨床研究資料，未來應進行前瞻性臨床試驗和大型隊列研究，以獲取更高級別的循證醫學證據，為制訂我國結核病與糖尿病共病患者的治療管理策略提供重要的指導與參考。

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