結核病并發糖尿病治療管理相關進展

楊敏 付亮 鄧國防

據估計，全球約有30億人為潛伏性結核感染(latent tuberculosis infection，LTBI)者，約有1000萬例結核病患者，其中大多數患者集中在低收入和中等收入國家[1]。目前，全球約有4.63億例糖尿病患者；至2045年，全球糖尿病患者可能會增長至7億例[2]。Workneh等[3]研究表明，大約16%的結核病患者并發糖尿病，結核病并發糖尿病(TB-DM)的雙重負擔將會成為重大的全球公共衛生問題。糖尿病(包括1型和2型)會增加活動性結核病的風險，與單純結核病患者相比，TB-DM患者的治療轉歸更差。因此，糖尿病發病率的增長不但增加結核病的患病風險，還對結核病的治療管理構成挑戰。筆者就TB-DM的雙向篩查、相互影響、治療和管理、藥物相互作用等內容進行綜述。

一、TB-DM的雙向篩查

糖尿病除了增加罹患活動性結核病的風險外，患結核病的嚴重程度也在增加[4]，如結核性空洞的發生率更高，住院率更高。與未患糖尿病的結核病患者相比，TB-DM患者更容易出現痰菌陰轉延遲及更高的治療失敗和復發率，其復發率是單純結核病患者的2倍[5-6]。因此，良好的血糖控制有利于結核病治療的轉歸[7]；反之，血糖控制不佳對結核病治療結果會產生不利影響，其影響包括痰培養陰轉時間延長，治療失敗、復發和死亡率增加等[8]。因此，實行早期TB-DM的雙向篩查策略有助于臨床醫生迅速采取行動，改善TB-DM患者的治療效果。

1. 結核病患者的糖尿病篩查及診斷：由于活動性結核病可誘導胰島素抵抗和應激性高血糖，使得選擇結核病患者篩查糖尿病的時機變得困難[9]。世界衛生組織及國際防癆和肺部疾病聯合會建議對成人活動性結核病患者在結核病診斷和登記時即開展糖尿病篩查。口服葡萄糖耐量試驗雖然被認為是診斷糖尿病的金標準，但不利于結核病門診開展實施，推薦應用空腹血糖和糖化血紅蛋白檢測作為常用的2種診斷工具[10]。篩查流程為：詢問結核病患者是否已經患有糖尿病，對于未患糖尿病的結核病患者，開展單次隨機血糖(random blood glucose，RBG)檢測。對于RBG≥6.1 mmol/L的患者，必須進行第二次檢測。第二次檢測可以是單次空腹血糖(fasting blood glucose，FBG)檢測，也可以是單次糖化血紅蛋白(HbA1c)檢測。如果HbA1c≥6.5%或FBG≥7 mmol/L，則可以診斷為糖尿病[11]。

2. 糖尿病患者的結核病篩查及診斷：在世界衛生組織關于LTBI管理的指南中，不建議對糖尿病患者進行LTBI的系統篩查[12]；僅在結核病患病率超過100/10萬的國家和地區，才考慮對糖尿病患者開展系統性的結核病篩查。對新診斷糖尿病未進行抗結核治療的患者，應詢問患者是否存在與結核病相關的癥狀、體征，或直接行胸部X線攝影(簡稱“胸片”)檢查，如果存在結核病相關的任何癥狀或體征，或胸片顯示結核病相關的任何肺實質變化，該患者將被診斷為“疑似結核病”，需留痰進行GeneXpert MTB/RIF檢查或痰涂片鏡檢，或轉診至結核病門診做進一步診治[13]。

二、結核病與糖尿病的相互影響

無論是1型還是2型糖尿病都會增加結核病患病風險。糖尿病使結核病的患病風險增加2～3倍，還會使結核病的臨床表現隱匿多樣，可能使其成為臨床表現不典型的結核病，從而導致診斷困難。其次，糖尿病會影響結核病療效，表現為細菌學陰轉延遲、治療失敗率增加等。糖尿病也會增加成功治療后結核病復發或再發生結核病的風險。一項納入13項研究9289例患者的Meta分析顯示，糖尿病與耐多藥結核病之間存在明顯的關聯(OR=1.71；95%CI=1.32～2.22)[14]。導致這種關聯的可能因素包括較高的耐藥率、較高的初始細菌負荷、較慢的治療反應，以及宿主免疫功能降低或醫院獲得性耐藥等[15]。同樣，活動性結核病會使原有的糖尿病惡化或引起應激性高血糖，從而使血糖不容易得到有效控制。此外，結核病本身與心血管并發癥的風險增加有關[16-17]，如心肌梗死和腦卒中[18]，這可能是在抗結核治療的前期死亡率較高的原因之一[19]。一項來自中國臺灣的隊列研究表明，新診斷的肺結核患者患急性冠狀動脈綜合征的風險增加了40%，患缺血性腦卒中的風險較未患結核病的對照組高50%[20]。在TANDEM隊列研究中，DM-TB患者中約74%先診斷有糖尿病，而26%是由于對糖尿病患者進行了結核病相關篩查而新發現的結核病患者[21]。

三、TB-DM的降糖治療與管理

結核病造成的炎癥可導致暫時的“應激性高血糖”，但在結核病治療期間通常會得到改善。如果血糖水平很高，就需要對其進行治療，以確保最佳的結核病治療效果。對于TB-DM 患者，需提供合理的飲食指導以控制血糖，血糖控制目標為，HbA1c<8%或FBG<10 mmol/L；如果患者處于非空腹狀態，則血糖控制目標為餐后血糖<11.1 mmol/L。治療主要應用3種藥品：二甲雙胍、磺脲類衍生物和胰島素。

二甲雙胍是TB-DM患者首選的口服降糖藥。二甲雙胍的優點包括用藥經驗成熟、極低的低血糖風險、效果好且成本低[22]，同時還是一種潛在的輔助抗結核藥品[9, 23]。研究表明，二甲雙胍可降低結核病的潛伏感染率、復發率和死亡率，也可增加結核病治療成功率及提高痰培養陰轉率[24-25]。二甲雙胍對結核病的作用機制可能是多方面的，它可以增強自噬，這是控制結核病的一個關鍵免疫過程；也可通過增加吞噬體-溶酶體融合并通過腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)依賴性途徑產生線粒體活性氧化抑制細胞內結核分枝桿菌的生長[26]；具有抗炎作用，可改變雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信號傳導，抑制P38和蛋白激酶B(protein kinase B，PKB)通路，增強抗結核分枝桿菌活性[24]；改變腸道菌群，促進丁酸的產生，降低胰島素抵抗，從而降低結核分枝桿菌的生長增殖；還可以直接抑制線粒體復合物的形成，從而抑制結核分枝桿菌生長所需的能量[25]。

磺脲類衍生物是TB-DM患者次選的口服降糖藥，可以用作增補劑，或作為不能使用二甲雙胍患者的選擇，但需注意其引起低血糖的風險及與利福平的藥物相互作用。

胰島素是此類患者第三選擇的藥品，主要是用于病重住院患者或在結核病診斷前已經使用的患者。如果存在嚴重的高血糖(如HbA1c>10%或空腹血糖>15 mmol/L)，或無法通過二甲雙胍和其他口服藥品達到控制血糖的目標，則需要使用胰島素。如果患者有心血管疾病史，開始或繼續服用低劑量的阿司匹林，2個月后(在藥物敏感結核病患者抗結核治療強化期末)測血壓，如果收縮壓≥140 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)和(或)舒張壓≥90 mm Hg，考慮開始應用或增加降血壓藥品，但應注意降壓藥與利福平潛在的藥物相互作用；TB-DM患者具有獨特的血漿脂質譜，具有促動脈粥樣硬化的特性，如果患者年齡>40歲、血脂水平過高或已確診有心血管疾病，則開始或繼續服用他汀類藥品或進行其他降脂治療[11, 27]。

糖尿病并發傳染性結核病患者至少在抗結核藥品治療的前2周，最好前2個月在結核病門診接受糖尿病相關治療，應盡量避免到糖尿病門診就診，以防止將結核病傳染給糖尿病門診的醫護人員和其他糖尿病患者。這期間可能需要糖尿病醫生會診，以幫助結核科醫生處理疑難患者。如果血糖水平非常高，或血糖水平已不能通過口服降血糖藥得到控制，可考慮使用胰島素。既往有心血管病史的糖尿病患者應當服用低劑量的阿司匹林和他汀類藥品。還需要給TB-DM 患者提供有關合理生活方式和自我管理相關知識(如戒煙、良好的飲食習慣和身體保健等)的咨詢。

四、TB-DM的抗結核治療與管理

截至目前，沒有大樣本隊列研究表明TB-DM和未患糖尿病的結核病患者抗結核治療方案存在區別。對于TB-DM患者，首先應該治療結核病，同時控制血糖水平。但有一些研究提示，延長治療可能會改善治療結局[13, 28-29]。中國臺灣的一項回顧性隊列研究中，9個月與6個月的治療方案相比，復發率較低[風險比(HR)=0.76；95%CI=0.59～0.97][14]。Nijland等[30]報道，DM-TB患者中利福平和其他抗結核藥品的濃度較低，這表明較高的藥物劑量可能促使DM-TB患者抗結核治療效果更佳。但增加藥物劑量可能會導致更多的藥物毒性和并發癥，尤其是年齡較大、患有肝臟或腎臟疾病的患者要引起注意。因此，無論結核病患者是否罹患糖尿病，敏感和耐藥結核病推薦的標準化治療方案是一致的[11]。在抗結核治療強化期和鞏固期，都應當實行每日給藥方案。如果糖尿病患者被診斷出結核病，患者都應當在結核病門診接受藥物治療、管理、督導服藥和療效監測。由于治療失敗和復發在糖尿病患者中更為常見，醫護人員應重視監測治療反應。糖尿病會使耐藥結核病患病風險增加，還會給結核病治療轉歸帶來不利影響，所以在治療開始時需要仔細評估患者耐藥情況，在治療過程中密切監測療效，并在抗結核治療結束后監測復發情況。

五、TB-DM治療藥品的相互影響

在治療TB-DM患者時，需要考慮許多相互影響的因素。藥物-藥物相互作用的風險較高。二甲雙胍是2型糖尿病的一線降糖藥品，二甲雙胍不由P450酶代謝[31]，因此二甲雙胍不會影響利福平濃度。但是，二甲雙胍與利福平同時使用時，二甲雙胍的降糖作用可能會增加，因為二甲雙胍是人體有機陽離子轉運蛋白和其他轉運蛋白的底物，利福平增加了有機陽離子轉運蛋白的表達和肝臟對二甲雙胍的攝取，從而導致降糖效果增強；另外，二甲雙胍與抗結核藥品同時使用可能會加重胃腸道不良反應。磺脲類降糖藥是世界上使用最廣泛的口服糖尿病藥品，利福平可增加所有磺脲類降糖藥的肝臟代謝[32]，且對磺脲衍生物的影響具有很大的個體差異，這使得劑量調整困難，增加了患者高血糖或低血糖的風險。另外，磺脲類降糖藥如格列本脲會降低M1(HLA-DR+和CD86+)表面標記并促進M2(CD163+和CD206+)表面標記極化，從而導致2型糖尿病個體的人原代單核細胞對結核分枝桿菌的殺菌能力減弱，并可能導致2型糖尿病患者對結核病和其他細菌感染性疾病的敏感性增加[33]。由于胰島素與利福平或其他抗結核藥品沒有藥代動力學的相互作用，一些國家(如印度尼西亞)的治療指南強烈建議結核病患者使用胰島素治療糖尿病。但是使用胰島素也有一些潛在的缺點，包括成本、可獲得性、依從性、儲存等[32]。

六、問題與展望

綜上所述，DM-TB的治療與管理還存在許多問題與挑戰。目前大多數研究是基于流行病學基礎進行的，而許多與優化管理有關的問題仍未得到解決[34]。抗結核治療是否應根據治療方案、藥物劑量或藥物濃度監測進行調整，以減少治療失敗、結核病復發和藥物毒性？這些問題顯然需要包括隨機臨床試驗在內的更多研究進一步回答[35]。關于TB-DM的篩查，應建立臨床試驗和大型隊列研究，并調查新診斷結核病患者中糖尿病篩查方法的成本-效益；進一步研究高負擔人群中預防或治療TB-DM的不同干預措施對人口健康的影響及其成本-效益，并應制定有關措施，用于常規的TB-DM 篩查、結核病治療結束后的糖尿病管理。需對TB-DM 進行更深入的研究，將基礎科學、臨床決策和相關政策有效地結合起來，才能更好地實現“2030年終止結核病”的目標。