耐多藥/廣泛耐藥肺結核并發2型糖尿病患者耐藥特征分析

胡衛華 金龍 初乃惠

結核病是最重要的傳染性疾病之一，對人類健康有重要影響。WHO[1]《2020年全球結核病報告》顯示，2019年全球估計有1000萬例新發結核病患者，中國約為83.3萬例，為30個結核病高負擔國家之一。糖尿病是一種由遺傳和環境因素引起的代謝紊亂性疾病。調查結果顯示，全世界糖尿病患病率正在迅速增加，預計到2035年將達到5.92億例[2]。中國成年人口的糖尿病患病率也在上升，糖尿病已成為中國重要的公共衛生問題[3]。研究表明，糖尿病患者是結核病的易發人群[4]，糖尿病患病率增長將直接帶動肺結核發病率的增長[5]。多篇系統綜述報道糖尿病與耐多藥肺結核明顯相關[6-8]。但也有研究認為2型糖尿病與抗結核藥品耐藥性之間沒有明顯的相關性[9]。本研究主要對黑龍江省傳染病防治院耐藥病區2018年6月至2020年6月收治的經結核分枝桿菌培養及藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)確診的耐多藥/廣泛耐藥肺結核患者233例進行分析，了解并分析耐多藥/廣泛耐藥肺結核并發2型糖尿病患者的耐藥特征。

對象和方法

一、研究對象

搜集黑龍江省傳染病防治院耐藥病區 2018年6月至2020年6月收治的經結核分枝桿菌培養及藥敏試驗確診的耐多藥/廣泛耐藥肺結核患者233例，分為并發糖尿病組和未并發糖尿病組。其中，并發糖尿病組男67例，女17例；未并發糖尿病組男101例，女48例。并發糖尿病組年齡為27～72歲，中位年齡為50.63歲；未并發糖尿病組年齡為16～80歲，中位年齡為39.98歲。

二、研究方法

回顧性分析比較并發糖尿病組和未并發糖尿病組耐多藥/廣泛耐藥肺結核患者初治與復治例數，以及所耐藥品數量、耐藥譜等基本情況。耐多藥/廣泛耐藥肺結核的診斷符合中國防癆協會[10]發布的《耐藥結核病化學治療指南(2019年簡版)》的診斷標準；糖尿病的診斷符合《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》[11]的診斷標準。

三、統計學處理

數據處理采用SPSS 18.0統計學軟件，計數資料組間“構成比或率”的比較采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、并發糖尿病組與未并發糖尿病組患者的肺結核類別分析

并發糖尿病組患者中初治肺結核26例，占比為30.95%(26/84)；未并發糖尿病組患者中初治肺結核16例，占比為10.74%(16/149)，兩組比較差異有統計學意義(χ2=14.854，P<0.01)，見表1。

二、并發糖尿病組與未并發糖尿病組患者結核分枝桿菌臨床分離株所耐藥品數量分析

在所耐藥品數量上，并發糖尿病組與未并發糖尿病組比較，耐異煙肼與利福平的比率分別為10.71%(9/84)、7.39%(11/149)，耐3種藥品的比率分別為28.57%(24/84)、24.16%(36/149)，耐4種藥品的比率分別為19.05%(16/84)、24.83%(37/149)，耐5種藥品的比率分別為17.86%(15/84)、19.46%(29/149)，耐6種及以上藥品的比率分別為23.81%(20/84)、24.16%(36/149)，兩組間差異均無統計學意義(χ2值分別為0.759、0.546、1.023、2.063、0.882，P值分別為0.383、0.460、0.312、0.151、0.348),見表2。

三、并發糖尿病組與未并發糖尿病組患者結核分枝桿菌臨床分離株耐藥譜分析

在耐藥譜方面，并發糖尿病組與未并發糖尿病組比較，對異煙肼與利福平耐藥的比率分別為10.71%(9/84)、7.40%(11/149)，對氟喹諾酮類藥品耐藥的比率分別為29.76%(25/84)、29.53%(44/149)，對抗結核藥品二線注射劑耐藥的比率分別為4.76%(4/84)、6.71%(10/149)，對異煙肼與利福平+氟喹諾酮類藥品+抗結核藥品二線注射劑同時耐藥的比率分別為8.33%(7/84)、13.42%(20/149)，兩組間比較差異均無統計學意義(χ2值分別為0.760、0.009、0.361、1.358，P值分別為0.383、0.926、0.548、0.244),見表3。

討 論

結核病和糖尿病已成為兩種嚴重危害人類健康的全球性疾病。糖尿病使結核病患病風險增加2～3倍[12]；結核病并發糖尿病使結核病治療失敗及成功治療后結核病復發的概率增加[13]。 因此，對上述患者加強糖尿病的防治有助于世界衛生組織終止結核病戰略目標的實現[14]。

糖尿病患者發生結核病后，對結核病治療效果不佳的原因是多方面的，與糖尿病患者的免疫水平降低及藥品間的相互作用等因素有關[15]。近年來的研究證實，糖尿病是造成耐多藥結核病發生的獨立危險因素[16]。糖尿病造成耐多藥結核病發生的確切機制尚不完全清楚，可能與免疫功能低下影響抗結核藥品的血藥濃度，以及結核病反復治療有關。印度的一項研究發現，與未并發糖尿病的結核病患者相比較，并發糖尿病的結核病患者在接受同樣標準化抗結核藥品治療時，異煙肼和吡嗪酰胺的血藥濃度明顯降低[17]；這可能是糖尿病并發結核病患者抗結核藥品治療效果不好的原因之一。

表1 不同類別肺結核在兩組患者中的分布與比較

表2 兩組患者結核分枝桿菌臨床分離株所耐藥品數量的分析與比較

表3 不同耐藥譜在兩組患者中的分析與比較

基于上述原因，已有不少研究發現，并發糖尿病的結核病患者中復治患者比例高于未并發糖尿病者[18]。本研究中并發糖尿病組患者中初治肺結核占比為30.95%，明顯高于未并發糖尿病組的10.74%，兩組比較差異有統計學意義。可能的原因有2個：一是并發糖尿病的患者與耐多藥結核病患者有密切接觸史的比率高，感染耐藥菌株導致罹患原發耐藥結核病；二是病史采集的原因，由于部分患者病程較長及患者對疾病認知水平的原因，難以準確回顧是否接受過抗結核藥品治療，造成罹患原發耐藥結核病的假象。雖然，目前的研究結果尚不能回答是哪種原因占主要地位，卻為今后的進一步研究提出了很好的課題。更為重要的是，進一步的研究有助于發現患者感染耐藥結核分枝桿菌的場所，做到有針對性地進行預防控制。曾有研究報道，糖尿病門診防范空氣傳播疾病的措施有待加強[19]。

熊瑜等[20]報道顯示，初治肺結核并發糖尿病患者的耐藥率高于單純肺結核患者的耐藥率。高謙和梅建[21]的研究表明，有超過40%的耐多藥肺結核患者是近期傳播導致的，是在近期1～2年內被其他耐多藥結核病患者感染后發生的原發耐藥結核病。如果這么高的初始耐藥率存在，則提示我們要采取切實有效的措施，加強對耐藥結核病患者的管理，控制傳染源、減少傳播；同時也要加強對糖尿病等易感人群的防護，避免因感染耐藥結核分枝桿菌而罹患原發耐藥結核病。

Mi等[9]的研究顯示，2型糖尿病與抗結核藥品的耐藥性之間沒有明顯的相關性。本研究中，在所耐藥品數量上，并發糖尿病組與未并發糖尿病組比較，差異無統計學意義(P值均>0.05)；在耐藥譜方面，并發糖尿病組與未并發糖尿病組分別對異煙肼與利福平、氟喹諾酮類藥品、抗結核藥品二線注射劑，以及異煙肼與利福平+氟喹諾酮類藥品+抗結核藥品二線注射劑同時耐藥率的組間差異均無統計學意義(P值均>0.05)。這可能與并發糖尿病的結核病患者和未并發糖尿病的結核病患者有大致相同的暴露水平有關。

本研究通過對耐多藥/廣泛耐藥肺結核并發2型糖尿病患者耐藥特征的分析，初步探討了并發糖尿病和未并發糖尿病的耐多藥/廣泛耐藥肺結核患者中的初治與復治例數，以及所耐藥品數量、耐藥譜等方面的基本情況。結果提示我們要采取切實有效的措施，加強對耐藥結核病患者的管理，控制傳染源，減少傳播；同時要對糖尿病等易感人群加強防護，避免因感染耐藥結核分枝桿菌而罹患原發耐藥結核病，這也是今后需要加以重視并進一步加強研究的課題。