結核性胸膜炎患者化療時是否加用糖皮質激素對肺功能動態(tài)變化的對比研究

阮洪云 李琦 陳效友 段鴻飛 郭超 操敏 梁清濤 王志茹 楊揚 孫桂新 李華 鄧玲 紹玲玲 邢維祥 張蕓 楊新婷

2019年WHO全球結核病報告指出，2018年結核病仍然是世界上所有傳染病中死亡率最高的，甚至超過了HIV感染/AIDS， 2018年結核病造成了150萬例患者死亡[1]。結核性胸膜炎約占結核病患者的10%～20%[2]，是結核分枝桿菌及其代謝產物進入胸膜腔，當機體處于高敏狀態(tài)時引起的胸膜炎癥，多表現(xiàn)為單側胸膜腔的炎性滲出[3]。如果胸腔積液引流不充分，可以導致不同程度的胸膜增厚粘連。胡心浩[4]研究結果顯示結核性胸膜炎患者發(fā)病初期使用糖皮質激素可以防止胸膜粘連，降低胸膜肥厚的發(fā)生率。但是，早期使用糖皮質激素對結核性胸膜炎患者近、遠期肺功能的影響國內外尚未見研究報道。本研究通過回顧性分析首都醫(yī)科大學附屬北京胸科醫(yī)院2015年5月至2018年5月收治的結核性胸膜炎患者172例化療過程中肺功能的動態(tài)觀測，明確了結核性胸膜炎患者在治療過程中肺功能的動態(tài)變化和早期糖皮質激素輔助治療對患者肺功能的影響。

資料和方法

一、對象

收集首都醫(yī)科大學附屬北京胸科醫(yī)院2015年5月至2018年5月收治的結核性胸膜炎患者202例，根據(jù)排除標準排除患者31例，172例患者納入研究，其中男112例，女60例，年齡17～70歲，中位年齡(四分位數(shù))[M(Q1，Q3)]為30(24，44)歲。結核性胸膜炎患者均符合我國《WS 288—2008肺結核診斷標準》[5]。依據(jù)是否加用糖皮質激素輔助治療分為加用組和未加用組。加用組60例，男40例，女20例，年齡18～63歲，中位年齡M(Q1，Q3)為30(25，41)歲，抗結核治療(2H-R-Z-E/10H-R-E)的同時早期輔助糖皮質激素治療。具體的抗結核用藥：強化期給予異煙肼(西南藥業(yè)股份有限公司產品)，0.3 g/d，早餐前1 h空腹口服；利福平(成都通德藥業(yè)有限公司產品)0.45 g/d, 早餐前1 h空腹口服；吡嗪酰胺(沈陽紅旗制藥有限公司產品)0.5 g/次，3次/d，口服；乙胺丁醇(杭州民生藥業(yè)有限公司產品)0.75 g/d，頓服；繼續(xù)期服用異煙肼、利福平、乙胺丁醇，服藥劑量、方法同前。同時加用醋酸潑尼松進行輔助治療(山東新華制藥股份有限公司產品)，0.5 mg·kg-1·d-1，服藥1周后開始減量，每周遞減10 mg，至15 mg/d時每周遞減5 mg至停用，總療程6～8周；未加用組112例，男72例，女40例，年齡17～70歲，年齡M(Q1，Q3)為 30(23，47)歲，單純抗結核(2H-R-Z-E/10H-R-E)治療，抗結核藥品服用的種類、劑量和方法同加用組，兩組患者具有可比性(表1)。所有患者確診結核性胸膜炎且胸部超聲檢查或胸部CT掃描顯示有胸腔積液后，治療前進行肺功能檢查并立即進行胸腔閉式引流術。治療的第1、6、12個月末分別進行肺功能檢測。本研究經(jīng)首都醫(yī)科大學附屬北京胸科醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準(批準文號:BJXK-2015-08)。

納入標準：(1)符合《WS 288—2008 肺結核診斷標準》[5]，確診為結核性胸膜炎患者；(2)可采用胸部超聲定位，抽取胸腔積液≥100 ml患者；(3)年齡18～70歲患者；(4)HIV檢測陰性患者。

排除標準：(1)結核性膿胸患者；(2)有明確病理學診斷依據(jù)的惡性胸腔積液者；(3)極度衰弱不能耐受胸腔穿刺者；(4) 無法配合進行肺功能檢查者。

二、方法

(一)肺功能檢測儀器和肺功能檢測指標

Master Screen BODY 肺功能檢測儀(德國，Jaeger 公司產品)。脈沖振蕩(IOS)法、基礎肺功能檢查(PFT)和一口氣呼吸法測定肺彌散功能。PFT檢測包括通氣功能和容積功能。通氣功能檢測指標為用力肺活量檢測值占正常預計值的百分比(FVC% pred)、第1秒用力呼氣容積檢測值占正常預計值的百分比(FVV1% pred)、第1秒鐘用力呼氣容積/用力肺活量比值占正常預計值的百分比(FEV1/FVC% pred)、用力呼出75%肺總量時瞬間呼氣流量檢測值占正常預計值的百分比(FEF75% pred)、最大分鐘通氣量檢測值占正常預計值的百分比(MVV% pred)；肺容積功能檢測指標包括殘氣量檢測值占正常預計值的百分比(RV% pred)、肺總量檢測值占正常預計值的百分比(TLC% pred)、殘氣量/肺總量比值占正常預計值的百分比(RV/TLC% pred)；彌散功能的指標為彌散量檢測值占正常預計值的百分比(DLCO% pred)和肺泡容量校正的肺彌散率檢測值占正常預計值的百分比(DLCO/VA% pred)；呼吸力學指標為氣道阻力檢測值占正常預計值的百分比(Rtot% pred、呼氣峰流量檢測值占正常預計值的百分比(PEF% pred)、吸氣峰值流量實測值(PIF)。操作方法嚴格按照中華醫(yī)學會呼吸病學分會肺功能專業(yè)組制定的質量控制要求操作[6]。肺功能診斷標準：參考中華醫(yī)學會呼吸病學分會肺功能專業(yè)組制定的標準進行診斷評估[6]。肺功能障礙程度評估標準[6]FVC≥80%且 FEV1/FVC≥71%為肺功能正常；FVC 80%～71%且FEV1/FVC 70%～61%為輕度減退；FVC 70%～51%且FEV1/FVC 60%～41%為顯著減退；FVC 50%～21%且 FEV1/FVC≤40%為嚴重減退；肺功能障礙類型的分類標準[7]限制性通氣功能障礙FVC(VC)<80%預計值，F(xiàn)EV1/FVC正?；蛏?；阻塞性通氣功能障礙FEV1/FVC降低?；旌闲酝夤δ苷系K：指同時存在阻塞性和限制性通氣功能障礙。

表1 化療前一般臨床資料在兩組患者中的分布

(二)患者治療前的一般臨床資料

172例患者入院時存在胸悶和(或)呼吸困難者占73.3%(126/172)。早期糖皮質激素化療加用組和未加用組在性別、年齡、吸煙和并發(fā)癥方面比較差異均無統(tǒng)計學意義(P值均>0.05)(表1)。

三、統(tǒng)計學處理

結 果

一、結核性胸膜炎患者化療前以及化療過程中肺功能變化情況

(1)172例結核性胸膜炎患者治療前FVC% pred、FEV1% pred、FEV1/FVC% pred、FEF75% pred、MVV% pred、TLC% pred、DLCO% pred和PEF% pred均輕度降低，RV/TLC% pred輕度增高。(2)172例患者化療第1個月末，F(xiàn)VC% pred、FEV1% pred、FEV1/FVC% pred、FEF75% pred、PEF% pred和DLCO% pred均輕度減低；RV/TLC% pred輕度增高； MVV% pred和TLC% pred恢復正常。(3)172例患者化療第6個月末，DLCO% pred輕度減低，其余肺功能各指標恢復正常。(4)172例患者化療第12個月末肺功能各項指標均恢復正常(表2)。

二、 結核性胸膜炎患者化療前、化療過程中肺功能動態(tài)變化見圖1。

化療第1、6、12個月末FVC<80%的患者分別占80.2%(138/172)、75.0%(129/172)、0.0%(0/0)；化療第6個月末DLCO<80%的患者占44.4%(76/172)。

三、早期糖皮質激素輔助化療對結核性胸膜炎患者肺功能的影響

(1)早期糖皮質激素加用組和未加用組在治療前，肺功能各項指標組間比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。(2)化療第1個月末，加用組MVV為(86.9±18.6) %，高于未加用組的(79.5±18.7) %，但差異無統(tǒng)計學意義(P=0.508)；FEF75加用組為87.1(70.5，94.4) %，未加用組為73.1(51.9，87.0) %，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(P=0.911)；加用組RVM(Q1，Q3)為103.8(88.1,129.8) %，低于未加用組的117.5(96.0,149.3) %，但兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(P=0.218)。(3)化療第6個月末，加用組FEF75為80.1(66.5，111.9) %，高于未加用組的66.8(59.9，87.2) %，但兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(P=0.108)；加用組Rtot的M(Q1，Q3)為83.2(64.4，116.0) %低于未加用組92.6(69.1，103.6) %]，但兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(P=0.679)。(4)化療第12個月末，加用組MVV為(96.8±11.1) %，高于未加用組[(87.3±19.8) %]，但兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(P=0.300)；加用組FEF75的M(Q1，Q3)為90.4(55.3，102.9) %，高于未加用組78.4(54.6，87.3) %]，但兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(P=0.241)(表3)。

表2 172例結核性胸膜炎患者化療前、化療第1、6、12個月末肺功能情況

注 (1)紅色部分為肺功能異常指標；綠色為肺功能正常指標；(2)綠色正常部分中，黑色字體為治療前正常的肺功能指標，黃色字體為治療第1個月末恢復正常的肺功能指標，粉色字體為治療第6個月末恢復正常的肺功能指標，紫色字體為治療第12個月末恢復正常的肺功能指標；(3)FVC=用力肺活量、FEV1=第1秒用力呼氣容積、FEV1/FVC=第1秒鐘用力呼氣容積/用力肺活量比值、FEF75=用力呼出75%肺總量時瞬間呼氣流量、MVV=最大分鐘通氣量；RV=殘氣量、TLC=肺總量、RV/TLC=殘氣量/肺總量比值；DLCO=肺彌散量；DLCO/VA=肺泡容量校正的肺彌散率；Rtot=氣道阻力、PEF=呼氣峰流量、PIF=吸氣峰值流量實測值

表3 糖皮質激素加用組與未加用組患者化療前、化療第1、6、12個月末肺功能比較

討 論

一、結核性胸膜炎患者化療前肺功能情況

結核性胸膜炎患者化療前主要表現(xiàn)為滲出性胸腔積液，患者會出現(xiàn)呼吸功能不全，大多數(shù)患者主訴為呼吸困難和(或)胸悶。患者肺功能檢測指標中FVC、FEV1、FEF75、FEV1/FVC、MVV、TLC、DLCO、PEF均低于正常預計值并且RV/TLC高于正常預計值。提示滲出性胸腔積液會造成壓迫性肺不張，使肺和胸廓擴張受限，呼吸幅度變小，肺泡通氣量降低，伴隨彌散功能降低，縱隔移位等變化，多位學者[8-9]也有相似論述。

二、結核性胸膜炎患者化療過程中肺功能變化

在化療第1個月末肺功能可見MVV和TLC兩項指標恢復到正常范圍，提示胸腔積液負荷基本消失，使呼吸肌的動力首先恢復，同時伴隨肺容積功能的升高。然而，F(xiàn)VC、FEV1、FEV1/FVC、FEF75、PEF、DLCO仍低于正常預計值，且RV/TLC較正常預計值略增高，可能與肺泡已經(jīng)復張，但胸廓和肺的順應性并沒有完全恢復有關。隨著治療的繼續(xù)，病情逐漸好轉，患者治療第6個月末僅有彌散量低于正常預計值。本研究發(fā)現(xiàn)肺泡彌散功能的恢復慢于肺容積和通氣功能，可能是肺泡彌散功能和小氣道受損的恢復需要更長時間。化療第12個月末肺功能各指標可恢復正常，說明結核性胸膜炎患者經(jīng)過積極引流和抗結核治療，患者肺功能并不會受到明顯影響。

三、早期糖皮質激素輔助化療對肺功能的影響

由于胸腔積液為富含蛋白質和纖維蛋白原的滲出液，易形成胸膜粘連[4,10]，未能充分引流會逐漸形成胸膜肥厚至胸膜鈣化。糖皮質激素具有抗炎、減少積液滲出、防止胸膜粘連和減輕不良反應的作用[10]。劉苔等[11]研究表明，早期糖皮質激素輔助治療對結核性胸膜炎具有積極作用。但近年的研究顯示，在患病初期胸腔積液充分引流的前提下，糖皮質激素輔助治療不能減少胸膜增厚改善肺功能[12]。因此，目前對于早期糖皮質激素輔助治療結核性胸膜炎存在爭議。胡心浩[4]研究表明，糖皮質激素治療可以減輕結核性胸膜炎患者胸膜粘連。但蘭星等[13]的Meta分析結果顯示，使用糖皮質激素可減少和防止胸膜增厚粘連，但不良反應的發(fā)生率會增高。早期糖皮質激素輔助治療對患者肺功能是否改善的研究報道較少，筆者的研究結果顯示，加用組與未加用組的肺功能指標在化療前、化療第1、6、12個月末差異無統(tǒng)計學意義。但是筆者發(fā)現(xiàn)化療前，加用組與未加用組檢測指標無明顯差距；然而，化療第1、6、12個月末，F(xiàn)EF75在加用組和未加用組在檢測數(shù)值上有差距。FEF75流量受小氣道直徑的影響，流量下降直接反映小氣道有阻塞，氣體在呼吸道內流通不暢，提示加用組的氣道阻塞程度比未加用組有所減輕；RV是肺容積功能檢測的指標之一，是患者深呼氣后，殘留在肺內的氣量，代表肺內不能呼出的殘留氣量。加用組在治療第1個月末RV比未加用組明顯降低，反應出加用組肺內殘留氣體少，氣體排出通暢。Rtot反應大、中氣道阻力，筆者發(fā)現(xiàn)第6個月末Rtot的測定值雖然在正常范圍，但是加用組會明顯低于未加用組，表明加用糖皮質激素有改善氣道阻力的作用。MVV檢測指標在治療第1和第12個月末加用組明顯好于未加用組。 MVV是指1 min內以盡可能快的速度和盡可能深的幅度重復最大自主努力呼吸所得到的通氣量，即潮氣量與呼吸頻率的乘積。MVV的大小與呼吸肌力量、胸廓彈性、肺組織彈性和氣道阻力均相關，是一項綜合評價肺通氣功能儲備量的指標。FEF75、RV、Rtot和MVV等4項指標檢測結果顯示，加用糖皮質激素和未加用糖皮質激素兩組間在檢測數(shù)值上均有差異，但是在統(tǒng)計學結果方面差異均無統(tǒng)計學意義；推測不排除本研究的樣本量較少的可能性，應擴大樣本量做更進一步研究。同時也體現(xiàn)了糖皮質激素早期輔助治療對結核性胸膜炎患者肺功能有促進的傾向，從呼吸功能試驗的角度佐證了早期糖皮質激素治療的作用，與劉苔等[11]的研究結論相似。本研究總體上發(fā)現(xiàn)，只要在發(fā)病早期積極地進行充分的胸腔引流，同時規(guī)范進行抗結核藥品治療，早期加用糖皮質激素輔助治療對患者肺功能近、遠期未見明顯影響。Light[2]也有相似的研究結論。

綜上所述，結核性胸膜炎患者在治療前以限制性通氣功能障礙為主，同時有彌散功能障礙。只要患病初期積極進行胸腔引流和規(guī)范的抗結核藥品治療，第12個月末肺功能指標可恢復正常；并且早期輔助糖皮質激素治療與未用糖皮質激素治療比較，對結核性胸膜炎患者近、遠期肺功能未見明顯改善。當然，本研究為單一機構的回顧性分析，患者例數(shù)有限，今后還需要對結核性胸膜炎患者肺功能的變化規(guī)律做進一步研究。