結(jié)核性胸膜炎患者化療時(shí)是否加用糖皮質(zhì)激素對(duì)肺功能動(dòng)態(tài)變化的對(duì)比研究

阮洪云 李琦 陳效友 段鴻飛 郭超 操敏 梁清濤 王志茹 楊揚(yáng) 孫桂新 李華 鄧玲 紹玲玲 邢維祥 張蕓 楊新婷

2019年WHO全球結(jié)核病報(bào)告指出，2018年結(jié)核病仍然是世界上所有傳染病中死亡率最高的，甚至超過(guò)了HIV感染/AIDS， 2018年結(jié)核病造成了150萬(wàn)例患者死亡[1]。結(jié)核性胸膜炎約占結(jié)核病患者的10%～20%[2]，是結(jié)核分枝桿菌及其代謝產(chǎn)物進(jìn)入胸膜腔，當(dāng)機(jī)體處于高敏狀態(tài)時(shí)引起的胸膜炎癥，多表現(xiàn)為單側(cè)胸膜腔的炎性滲出[3]。如果胸腔積液引流不充分，可以導(dǎo)致不同程度的胸膜增厚粘連。胡心浩[4]研究結(jié)果顯示結(jié)核性胸膜炎患者發(fā)病初期使用糖皮質(zhì)激素可以防止胸膜粘連，降低胸膜肥厚的發(fā)生率。但是，早期使用糖皮質(zhì)激素對(duì)結(jié)核性胸膜炎患者近、遠(yuǎn)期肺功能的影響國(guó)內(nèi)外尚未見研究報(bào)道。本研究通過(guò)回顧性分析首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院2015年5月至2018年5月收治的結(jié)核性胸膜炎患者172例化療過(guò)程中肺功能的動(dòng)態(tài)觀測(cè)，明確了結(jié)核性胸膜炎患者在治療過(guò)程中肺功能的動(dòng)態(tài)變化和早期糖皮質(zhì)激素輔助治療對(duì)患者肺功能的影響。

資料和方法

一、對(duì)象

收集首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院2015年5月至2018年5月收治的結(jié)核性胸膜炎患者202例，根據(jù)排除標(biāo)準(zhǔn)排除患者31例，172例患者納入研究，其中男112例，女60例，年齡17～70歲，中位年齡(四分位數(shù))[M(Q1，Q3)]為30(24，44)歲。結(jié)核性胸膜炎患者均符合我國(guó)《WS 288—2008肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)》[5]。依據(jù)是否加用糖皮質(zhì)激素輔助治療分為加用組和未加用組。加用組60例，男40例，女20例，年齡18～63歲，中位年齡M(Q1，Q3)為30(25，41)歲，抗結(jié)核治療(2H-R-Z-E/10H-R-E)的同時(shí)早期輔助糖皮質(zhì)激素治療。具體的抗結(jié)核用藥：強(qiáng)化期給予異煙肼(西南藥業(yè)股份有限公司產(chǎn)品)，0.3 g/d，早餐前1 h空腹口服；利福平(成都通德藥業(yè)有限公司產(chǎn)品)0.45 g/d, 早餐前1 h空腹口服；吡嗪酰胺(沈陽(yáng)紅旗制藥有限公司產(chǎn)品)0.5 g/次，3次/d，口服；乙胺丁醇(杭州民生藥業(yè)有限公司產(chǎn)品)0.75 g/d，頓服；繼續(xù)期服用異煙肼、利福平、乙胺丁醇，服藥劑量、方法同前。同時(shí)加用醋酸潑尼松進(jìn)行輔助治療(山東新華制藥股份有限公司產(chǎn)品)，0.5 mg·kg-1·d-1，服藥1周后開始減量，每周遞減10 mg，至15 mg/d時(shí)每周遞減5 mg至停用，總療程6～8周；未加用組112例，男72例，女40例，年齡17～70歲，年齡M(Q1，Q3)為 30(23，47)歲，單純抗結(jié)核(2H-R-Z-E/10H-R-E)治療，抗結(jié)核藥品服用的種類、劑量和方法同加用組，兩組患者具有可比性(表1)。所有患者確診結(jié)核性胸膜炎且胸部超聲檢查或胸部CT掃描顯示有胸腔積液后，治療前進(jìn)行肺功能檢查并立即進(jìn)行胸腔閉式引流術(shù)。治療的第1、6、12個(gè)月末分別進(jìn)行肺功能檢測(cè)。本研究經(jīng)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批準(zhǔn)文號(hào):BJXK-2015-08)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《WS 288—2008 肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)》[5]，確診為結(jié)核性胸膜炎患者；(2)可采用胸部超聲定位，抽取胸腔積液≥100 ml患者；(3)年齡18～70歲患者；(4)HIV檢測(cè)陰性患者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)結(jié)核性膿胸患者；(2)有明確病理學(xué)診斷依據(jù)的惡性胸腔積液者；(3)極度衰弱不能耐受胸腔穿刺者；(4) 無(wú)法配合進(jìn)行肺功能檢查者。

二、方法

(一)肺功能檢測(cè)儀器和肺功能檢測(cè)指標(biāo)

Master Screen BODY 肺功能檢測(cè)儀(德國(guó)，Jaeger 公司產(chǎn)品)。脈沖振蕩(IOS)法、基礎(chǔ)肺功能檢查(PFT)和一口氣呼吸法測(cè)定肺彌散功能。PFT檢測(cè)包括通氣功能和容積功能。通氣功能檢測(cè)指標(biāo)為用力肺活量檢測(cè)值占正常預(yù)計(jì)值的百分比(FVC% pred)、第1秒用力呼氣容積檢測(cè)值占正常預(yù)計(jì)值的百分比(FVV1% pred)、第1秒鐘用力呼氣容積/用力肺活量比值占正常預(yù)計(jì)值的百分比(FEV1/FVC% pred)、用力呼出75%肺總量時(shí)瞬間呼氣流量檢測(cè)值占正常預(yù)計(jì)值的百分比(FEF75% pred)、最大分鐘通氣量檢測(cè)值占正常預(yù)計(jì)值的百分比(MVV% pred)；肺容積功能檢測(cè)指標(biāo)包括殘氣量檢測(cè)值占正常預(yù)計(jì)值的百分比(RV% pred)、肺總量檢測(cè)值占正常預(yù)計(jì)值的百分比(TLC% pred)、殘氣量/肺總量比值占正常預(yù)計(jì)值的百分比(RV/TLC% pred)；彌散功能的指標(biāo)為彌散量檢測(cè)值占正常預(yù)計(jì)值的百分比(DLCO% pred)和肺泡容量校正的肺彌散率檢測(cè)值占正常預(yù)計(jì)值的百分比(DLCO/VA% pred)；呼吸力學(xué)指標(biāo)為氣道阻力檢測(cè)值占正常預(yù)計(jì)值的百分比(Rtot% pred、呼氣峰流量檢測(cè)值占正常預(yù)計(jì)值的百分比(PEF% pred)、吸氣峰值流量實(shí)測(cè)值(PIF)。操作方法嚴(yán)格按照中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)肺功能專業(yè)組制定的質(zhì)量控制要求操作[6]。肺功能診斷標(biāo)準(zhǔn)：參考中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)肺功能專業(yè)組制定的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷評(píng)估[6]。肺功能障礙程度評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)[6]FVC≥80%且 FEV1/FVC≥71%為肺功能正常；FVC 80%～71%且FEV1/FVC 70%～61%為輕度減退；FVC 70%～51%且FEV1/FVC 60%～41%為顯著減退；FVC 50%～21%且 FEV1/FVC≤40%為嚴(yán)重減退；肺功能障礙類型的分類標(biāo)準(zhǔn)[7]限制性通氣功能障礙FVC(VC)<80%預(yù)計(jì)值，F(xiàn)EV1/FVC正常或升高；阻塞性通氣功能障礙FEV1/FVC降低。混合性通氣功能障礙：指同時(shí)存在阻塞性和限制性通氣功能障礙。

表1 化療前一般臨床資料在兩組患者中的分布

(二)患者治療前的一般臨床資料

172例患者入院時(shí)存在胸悶和(或)呼吸困難者占73.3%(126/172)。早期糖皮質(zhì)激素化療加用組和未加用組在性別、年齡、吸煙和并發(fā)癥方面比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)(表1)。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

一、結(jié)核性胸膜炎患者化療前以及化療過(guò)程中肺功能變化情況

(1)172例結(jié)核性胸膜炎患者治療前FVC% pred、FEV1% pred、FEV1/FVC% pred、FEF75% pred、MVV% pred、TLC% pred、DLCO% pred和PEF% pred均輕度降低，RV/TLC% pred輕度增高。(2)172例患者化療第1個(gè)月末，F(xiàn)VC% pred、FEV1% pred、FEV1/FVC% pred、FEF75% pred、PEF% pred和DLCO% pred均輕度減低；RV/TLC% pred輕度增高； MVV% pred和TLC% pred恢復(fù)正常。(3)172例患者化療第6個(gè)月末，DLCO% pred輕度減低，其余肺功能各指標(biāo)恢復(fù)正常。(4)172例患者化療第12個(gè)月末肺功能各項(xiàng)指標(biāo)均恢復(fù)正常(表2)。

二、 結(jié)核性胸膜炎患者化療前、化療過(guò)程中肺功能動(dòng)態(tài)變化見圖1。

化療第1、6、12個(gè)月末FVC<80%的患者分別占80.2%(138/172)、75.0%(129/172)、0.0%(0/0)；化療第6個(gè)月末DLCO<80%的患者占44.4%(76/172)。

三、早期糖皮質(zhì)激素輔助化療對(duì)結(jié)核性胸膜炎患者肺功能的影響

(1)早期糖皮質(zhì)激素加用組和未加用組在治療前，肺功能各項(xiàng)指標(biāo)組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。(2)化療第1個(gè)月末，加用組MVV為(86.9±18.6) %，高于未加用組的(79.5±18.7) %，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.508)；FEF75加用組為87.1(70.5，94.4) %，未加用組為73.1(51.9，87.0) %，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.911)；加用組RVM(Q1，Q3)為103.8(88.1,129.8) %，低于未加用組的117.5(96.0,149.3) %，但兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.218)。(3)化療第6個(gè)月末，加用組FEF75為80.1(66.5，111.9) %，高于未加用組的66.8(59.9，87.2) %，但兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.108)；加用組Rtot的M(Q1，Q3)為83.2(64.4，116.0) %低于未加用組92.6(69.1，103.6) %]，但兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.679)。(4)化療第12個(gè)月末，加用組MVV為(96.8±11.1) %，高于未加用組[(87.3±19.8) %]，但兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.300)；加用組FEF75的M(Q1，Q3)為90.4(55.3，102.9) %，高于未加用組78.4(54.6，87.3) %]，但兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.241)(表3)。

表2 172例結(jié)核性胸膜炎患者化療前、化療第1、6、12個(gè)月末肺功能情況

注 (1)紅色部分為肺功能異常指標(biāo)；綠色為肺功能正常指標(biāo)；(2)綠色正常部分中，黑色字體為治療前正常的肺功能指標(biāo)，黃色字體為治療第1個(gè)月末恢復(fù)正常的肺功能指標(biāo)，粉色字體為治療第6個(gè)月末恢復(fù)正常的肺功能指標(biāo)，紫色字體為治療第12個(gè)月末恢復(fù)正常的肺功能指標(biāo)；(3)FVC=用力肺活量、FEV1=第1秒用力呼氣容積、FEV1/FVC=第1秒鐘用力呼氣容積/用力肺活量比值、FEF75=用力呼出75%肺總量時(shí)瞬間呼氣流量、MVV=最大分鐘通氣量；RV=殘氣量、TLC=肺總量、RV/TLC=殘氣量/肺總量比值；DLCO=肺彌散量；DLCO/VA=肺泡容量校正的肺彌散率；Rtot=氣道阻力、PEF=呼氣峰流量、PIF=吸氣峰值流量實(shí)測(cè)值

表3 糖皮質(zhì)激素加用組與未加用組患者化療前、化療第1、6、12個(gè)月末肺功能比較

討 論

一、結(jié)核性胸膜炎患者化療前肺功能情況

結(jié)核性胸膜炎患者化療前主要表現(xiàn)為滲出性胸腔積液，患者會(huì)出現(xiàn)呼吸功能不全，大多數(shù)患者主訴為呼吸困難和(或)胸悶。患者肺功能檢測(cè)指標(biāo)中FVC、FEV1、FEF75、FEV1/FVC、MVV、TLC、DLCO、PEF均低于正常預(yù)計(jì)值并且RV/TLC高于正常預(yù)計(jì)值。提示滲出性胸腔積液會(huì)造成壓迫性肺不張，使肺和胸廓擴(kuò)張受限，呼吸幅度變小，肺泡通氣量降低，伴隨彌散功能降低，縱隔移位等變化，多位學(xué)者[8-9]也有相似論述。

二、結(jié)核性胸膜炎患者化療過(guò)程中肺功能變化

在化療第1個(gè)月末肺功能可見MVV和TLC兩項(xiàng)指標(biāo)恢復(fù)到正常范圍，提示胸腔積液負(fù)荷基本消失，使呼吸肌的動(dòng)力首先恢復(fù)，同時(shí)伴隨肺容積功能的升高。然而，F(xiàn)VC、FEV1、FEV1/FVC、FEF75、PEF、DLCO仍低于正常預(yù)計(jì)值，且RV/TLC較正常預(yù)計(jì)值略增高，可能與肺泡已經(jīng)復(fù)張，但胸廓和肺的順應(yīng)性并沒有完全恢復(fù)有關(guān)。隨著治療的繼續(xù)，病情逐漸好轉(zhuǎn)，患者治療第6個(gè)月末僅有彌散量低于正常預(yù)計(jì)值。本研究發(fā)現(xiàn)肺泡彌散功能的恢復(fù)慢于肺容積和通氣功能，可能是肺泡彌散功能和小氣道受損的恢復(fù)需要更長(zhǎng)時(shí)間。化療第12個(gè)月末肺功能各指標(biāo)可恢復(fù)正常，說(shuō)明結(jié)核性胸膜炎患者經(jīng)過(guò)積極引流和抗結(jié)核治療，患者肺功能并不會(huì)受到明顯影響。

三、早期糖皮質(zhì)激素輔助化療對(duì)肺功能的影響

由于胸腔積液為富含蛋白質(zhì)和纖維蛋白原的滲出液，易形成胸膜粘連[4,10]，未能充分引流會(huì)逐漸形成胸膜肥厚至胸膜鈣化。糖皮質(zhì)激素具有抗炎、減少積液滲出、防止胸膜粘連和減輕不良反應(yīng)的作用[10]。劉苔等[11]研究表明，早期糖皮質(zhì)激素輔助治療對(duì)結(jié)核性胸膜炎具有積極作用。但近年的研究顯示，在患病初期胸腔積液充分引流的前提下，糖皮質(zhì)激素輔助治療不能減少胸膜增厚改善肺功能[12]。因此，目前對(duì)于早期糖皮質(zhì)激素輔助治療結(jié)核性胸膜炎存在爭(zhēng)議。胡心浩[4]研究表明，糖皮質(zhì)激素治療可以減輕結(jié)核性胸膜炎患者胸膜粘連。但蘭星等[13]的Meta分析結(jié)果顯示，使用糖皮質(zhì)激素可減少和防止胸膜增厚粘連，但不良反應(yīng)的發(fā)生率會(huì)增高。早期糖皮質(zhì)激素輔助治療對(duì)患者肺功能是否改善的研究報(bào)道較少，筆者的研究結(jié)果顯示，加用組與未加用組的肺功能指標(biāo)在化療前、化療第1、6、12個(gè)月末差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但是筆者發(fā)現(xiàn)化療前，加用組與未加用組檢測(cè)指標(biāo)無(wú)明顯差距；然而，化療第1、6、12個(gè)月末，F(xiàn)EF75在加用組和未加用組在檢測(cè)數(shù)值上有差距。FEF75流量受小氣道直徑的影響，流量下降直接反映小氣道有阻塞，氣體在呼吸道內(nèi)流通不暢，提示加用組的氣道阻塞程度比未加用組有所減輕；RV是肺容積功能檢測(cè)的指標(biāo)之一，是患者深呼氣后，殘留在肺內(nèi)的氣量，代表肺內(nèi)不能呼出的殘留氣量。加用組在治療第1個(gè)月末RV比未加用組明顯降低，反應(yīng)出加用組肺內(nèi)殘留氣體少，氣體排出通暢。Rtot反應(yīng)大、中氣道阻力，筆者發(fā)現(xiàn)第6個(gè)月末Rtot的測(cè)定值雖然在正常范圍，但是加用組會(huì)明顯低于未加用組，表明加用糖皮質(zhì)激素有改善氣道阻力的作用。MVV檢測(cè)指標(biāo)在治療第1和第12個(gè)月末加用組明顯好于未加用組。 MVV是指1 min內(nèi)以盡可能快的速度和盡可能深的幅度重復(fù)最大自主努力呼吸所得到的通氣量，即潮氣量與呼吸頻率的乘積。MVV的大小與呼吸肌力量、胸廓彈性、肺組織彈性和氣道阻力均相關(guān)，是一項(xiàng)綜合評(píng)價(jià)肺通氣功能儲(chǔ)備量的指標(biāo)。FEF75、RV、Rtot和MVV等4項(xiàng)指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果顯示，加用糖皮質(zhì)激素和未加用糖皮質(zhì)激素兩組間在檢測(cè)數(shù)值上均有差異，但是在統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；推測(cè)不排除本研究的樣本量較少的可能性，應(yīng)擴(kuò)大樣本量做更進(jìn)一步研究。同時(shí)也體現(xiàn)了糖皮質(zhì)激素早期輔助治療對(duì)結(jié)核性胸膜炎患者肺功能有促進(jìn)的傾向，從呼吸功能試驗(yàn)的角度佐證了早期糖皮質(zhì)激素治療的作用，與劉苔等[11]的研究結(jié)論相似。本研究總體上發(fā)現(xiàn)，只要在發(fā)病早期積極地進(jìn)行充分的胸腔引流，同時(shí)規(guī)范進(jìn)行抗結(jié)核藥品治療，早期加用糖皮質(zhì)激素輔助治療對(duì)患者肺功能近、遠(yuǎn)期未見明顯影響。Light[2]也有相似的研究結(jié)論。

綜上所述，結(jié)核性胸膜炎患者在治療前以限制性通氣功能障礙為主，同時(shí)有彌散功能障礙。只要患病初期積極進(jìn)行胸腔引流和規(guī)范的抗結(jié)核藥品治療，第12個(gè)月末肺功能指標(biāo)可恢復(fù)正常；并且早期輔助糖皮質(zhì)激素治療與未用糖皮質(zhì)激素治療比較，對(duì)結(jié)核性胸膜炎患者近、遠(yuǎn)期肺功能未見明顯改善。當(dāng)然，本研究為單一機(jī)構(gòu)的回顧性分析，患者例數(shù)有限，今后還需要對(duì)結(jié)核性胸膜炎患者肺功能的變化規(guī)律做進(jìn)一步研究。