2014—2018年杭州市肺結核患者的耐藥情況及其影響因素分析

范大鵬 岳永寧 張艷 陳園園 鮑志堅 朱敏 蔡龍

2020年全球結核病報告指出耐藥結核病繼續成為公共衛生重大威脅。2019年全球有近50萬例罹患利福平耐藥結核病，其中78%患有耐多藥結核病(multidrug-resistant tuberculosis,MDR-TB)。印度、中國和俄羅斯聯邦位居前三位[1]。我國最新的耐藥基線調查數據也顯示，我國肺結核患者中MDR-TB的發病率為8.32%，每年的MDR-TB患者高達12萬例之多[2]。為了解近幾年杭州市肺結核患者對一線抗結核藥品的耐藥特點及發生耐藥和耐多藥的影響因素，本研究對2014—2018年就診于浙江省中西醫結合醫院結核病診療中心的杭州市常住人口中肺結核患者的基本信息及耐藥情況進行統計分析，以期為杭州市結核病防控政策提供依據。

對象和方法

一、研究對象

收集2014—2018年浙江省中西醫結合醫院結核病診療中心就診的杭州市確診的全部常住(全年在本市居住6個月及以上的戶籍或非戶籍人口)人口中的活動性肺結核患者，共12 851例，排除結核分枝桿菌培養陰性(7745例，60.27%)和未行培養(181例，1.41%)及一線抗結核藥品藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)信息不全(1118例，8.70%)的患者，共納入痰培養陽性且一線抗結核藥品藥敏試驗結果不重復的患者3807例作為研究對象。結核病患者完成抗結核藥品治療療程后，在研究期間若出現復發則再次作為獨立研究對象納入本研究。

通過國家結核病信息管理系統和結核病實驗室信息系統(laboratory information system，LIS)收集所有研究對象的性別、年齡、戶籍、職業、患者分類(初治和復治)、肺部有無空洞、患者來源及現居住地(將杭州市分為主城區、蕭山區、余杭區、富陽區、臨安區、下沙區和兩縣一市；主城區包括上城區、下城區、西湖區、拱墅區、江干區和濱江區，蕭山區包括蕭山區和大江東產業聚集區，兩縣一市為桐廬縣、淳安縣和建德市)及結核分枝桿菌培養和藥敏試驗結果等信息。其中男性占68.06%，女性占31.94%；年齡11～99歲，中位數(四分位數)[M(Q1,Q3)]為48(28，65)歲；以農民和民工為主(40.35%)；杭州戶籍占81.06%。具體見表1。

二、研究方法

1.確診依據：(1)結核分枝桿菌分離培養：所有患者痰標本均進行固體羅氏培養或BACTEC MGIT 960系統快速培養，操作根據《結核病實驗室檢驗規程》[3]進行。(2)結核分枝桿菌分離鑒定：所有培養陽性菌株進行分枝桿菌菌種鑒定(采用生化鑒定法)[3]。生化鑒定法運用對硝基苯甲酸(PNB)生長試驗。

表1 杭州市2014—2018年3807例肺結核患者的一般資料

2.結核分枝桿菌藥敏試驗：所有鑒定為結核分枝桿菌的菌株均采用體外比例法藥敏試驗進行檢測，根據《結核病實驗室檢驗規程》[3]進行操作及藥敏試驗結果的判讀。通過LIS收集所有患者的結核分枝桿菌培養及藥敏試驗結果。

3.質量控制(簡稱“質控”)：本研究資料采用雙人整理、編碼與錄入，嚴格對每一個環節進行質控。收到的每批藥敏培養基預先使用國家結核病參比實驗室提供的質控菌株M.tuberculosisATCC27294進行質控，每批藥敏試驗測定時均加入1株H37Rv作為敏感對照，培養箱內實際溫度應保持在(36±1) ℃。當高稀釋度菌液(10-4mg/ml)在對照羅氏培養基生長的菌落數少于20個時，應從對照羅氏培養管傳代后重新試驗。

三、統計學處理

結 果

一、對一線抗結核藥品的藥敏試驗結果

3807株菌株中，907株對4種一線抗結核藥品耐藥，耐藥順位依次為異煙肼(18.57%)、鏈霉素(18.41%)、利福平(12.03%)、乙胺丁醇(6.41%)；所有患者、初治及復治患者的耐多藥率和多耐藥率分別為11.11%和4.44%、7.57%和4.02%、35.85%和7.34%，具體見表2。

二、2014—2018年不同年份肺結核患者耐藥情況比較

三、耐藥率和耐多藥率的單因素分析

單因素分析結果顯示，性別、年齡、職業、患者分類、患者來源、居住地區的耐藥率差異均有統計學意義；性別、年齡、戶籍、職業、肺部空洞、患者分類、患者來源的耐多藥率差異均有統計學意義，見表4。

表2 藥敏試驗結果在不同類別肺結核患者中的統計分析

表3 2014—2018年各年份不同類別肺結核患者的耐藥情況

表4 不同影響因素對本組患者耐藥率和耐多藥率的單因素分析

表5 多因素logistic回歸分析變量賦值表

表6 肺結核患者發生耐藥的多因素logistic回歸分析

表7 肺結核患者發生耐多藥的多因素logistic回歸分析

四、耐藥率和耐多藥率的多因素logistic回歸分析

變量賦值情況見表5。多因素條件logistic回歸分析顯示，相對于男性和初治患者，女性和復治肺結核患者是發生耐藥的危險因素；相對于下沙區，居住在其他6個區的結核病患者發生耐藥的可能性較大，蕭山區和富陽區的風險更高(表6)。相對于男性、<40歲、初治患者，女性、≥40歲、復治的肺結核患者是發生耐多藥的危險因素(表7)。

討 論

結核病仍是嚴重危害人類健康的傳染病。普通結核病的療程至少6個月，耐藥結核病的療程則相應延長，加之耐藥結核病更易于復發[4]，再次治療的時間和后續的治療費用都會大幅增加，明顯降低患者的治療依從性[5]；而且，由于使用的二線抗結核藥品不良反應較大，尤其是消化道刺激明顯，部分患者自行停藥，增加了耐藥結核病和MDR-TB在社會上的傳播，導致結核病治愈率降低，病死率升高，極大地消耗了社會公共衛生資源。本研究分析了來自于浙江省結核病診療中心的常住杭州市各區的3807例肺結核患者，盡管不能完全代表杭州市全部肺結核患者的耐藥及耐多藥水平，但在一定程度上可以反映出杭州市一線抗結核藥品的耐藥情況及相關危險因素，可以為更好地制定符合杭州市耐藥結核病的防治策略提供數據。

本研究顯示，杭州市肺結核患者對一線抗結核藥品的耐藥率為23.82%，低于Lisdawati等[6]關于印度尼西亞結核病耐藥研究的61.8%，也低于全國第五次結核病流行病學抽樣調查[7]的36.8%和浙江省第3次結核病耐藥監測的28.3%[8]，但高于賈慶軍等[9]報道的杭州市十家醫院總耐藥率的20.07%；相反，本研究的耐多藥率為11.11%，高于Lisdawati等[6]的5.4%，以及全國第五次結核病流行病學抽樣調查[7]的6.8%和浙江省第3次結核病耐藥監測的5.8%[10]，也高于賈慶軍等[9]報道的5.19%。另外，4種一線抗結核藥品的耐藥順位依次為異煙肼、鏈霉素、利福平、乙胺丁醇，且異煙肼的耐藥主要存在于復治患者中，與2010年全國第五次結核病流行病學抽樣調查[7]結果一致。醫原性耐藥因素可能與聯合用藥不合理、藥品劑量不足有關；患者耐藥因素主要是復治、依從性差、對疾病認知程度不足、不按醫囑服藥，以及伴發基礎疾病對抗結核藥品的耐受性差、用藥較復雜導致治療中斷、自行停藥等[11]。

本研究還顯示，本市2014—2018年的總耐藥率和總耐多藥率均呈下降趨勢，與上海市2013—2017年兩者發生率逐年下降的情況相近[10]，但與湖南省2013—2016年耐多藥率逐年上升不同[12]，說明杭州市結核病的耐藥狀況較樂觀，結核病防治工作取得了一定的成績。但是，本研究同時也發現約有60%左右的耐多藥患者為初治患者，可能與納入的初治患者高達約87%有關，但也應注意本市MDR-TB由原發性傳播感染的比例在逐漸升高[13-14]；另外，本研究2018年初治耐多藥水平的下降引起了2018年總體耐多藥水平的下降，說明應關注控制原發性傳播感染對控制耐多藥的重要性。本院作為浙江省結核病診療中心省級結核病定點醫院，且在2018年前作為杭州市惟一定點耐多藥單位，導致就診患者多以難治性結核病和有基礎疾病的且對結核病藥品耐受性較差的復治患者為主，使得本研究中復治患者的占比要高于其他研究，也拉高了本研究在2018年前的耐多藥比例；加之復治患者的耐藥率和耐多藥率均較初治患者高，在一定程度上也提高了耐藥及耐多藥的發生率。

有研究顯示，男性結核病患者比女性患者更容易產生耐藥[15]，男性是MDR-TB的主要組成部分[16]，Faustini等[17]研究也顯示歐洲國家中MDR-TB以男性為主，可能與男性患者的依從性較女性患者要差，堅持規范抗結核治療的可能性較小[16-17]有關。但是本研究顯示，女性患者的耐藥率和耐多藥率均高于男性，可能與隨著社會壓力的提高，女性在社會結構中的重新定位，來自于家庭和社會的壓力更多，使得女性對家庭、工作的付出更多[18]有關；而且，隨著社會的進步，男性患者對疾病的認知得到了提升，依從性也隨之提高，可能是耐多藥患者性別比例發生轉變的原因。本研究發現，年齡≥40歲的患者的耐多藥率高于其他年齡段，考慮40～歲組可能是家庭中的主要勞動力，經濟和生活壓力較大，容易出現治療期間在臨床癥狀好轉后自行中斷的情況[7]；而60～歲組的患者則可能與體質變差、藥品不良反應增多、缺少家庭人員督促服藥的機會，更易發生MDR-TB。杭州戶籍的耐多藥率明顯高于其他省市，可能與杭州市疾病預防控制中心僅針對杭州市戶籍結核病患者推出的治療期間全部強制免費進行痰液培養及藥敏試驗有關，也可能是納入的杭州戶籍耐藥患者高達約77%的原因。

本研究未發現肺部有無空洞與耐藥和耐多藥的相關性，與張弘等[19]的研究結果一致。但顯示復治患者的耐藥率和耐多藥率均高于初治患者，且前者的耐藥率為后者的4.28倍，耐多藥是后者的7.64倍，與國內外研究結果一致[17，19-20]。由此可見，復治仍是耐藥結核病和MDR-TB耐藥發生和社會傳播的主要原因。如果初治結核病患者在抗結核治療期間醫生制定的化療方案不合理或因藥品不良反應大而依從性降低或用藥不規范，均無法完成療程，導致抗結核治療失敗或者結核病復發進展為復治患者，增加了耐藥甚至耐多藥的發生，應關注這些可控因素對患者治療轉歸的重要性。

目前，結核病患者的發現主要是因癥就診、轉診和追蹤，均為被動發現方式。可能與非定點結核病醫療機構的醫生對結核病認識不夠、宣傳教育結核病知識的力度不足、社會對結核病患者的歧視有關，使得結核病患者的發現率降低、診治時間長短差距較大。杭州市不同居住地的耐藥率和耐多藥率也存在一定的差異，蕭山區、富陽區和臨安區是杭州市結核病耐藥和耐多藥情況較為嚴重的地區，這可能與這些地區多為較貧困地區，經濟水平發展相對于杭州市主城區較差、流動人口較多、生活條件和環境較差，極易造成耐藥及耐多藥的產生和傳播有關。下沙區的耐藥率和耐多藥率均在較低水平，可能與下沙區是杭州市主要的大學城，常住人口以學生為主有關，該大學生群體整體素質較高[7]，受到社會、學校和家庭的關心和督導較高，其耐藥性情況較樂觀。

綜上所述，杭州市2014—2018年的總耐藥率和總耐多藥率均呈下降趨勢，表明本市耐藥結核病的防治工作取得了一定的成效。但仍需要加強耐藥結核病和MDR-TB的防治工作，特別是對居住在蕭山地區、富陽區和臨安地區、年齡≥40歲、復治、女性結核病患者應進行重點篩查、治療和管理，從而達到降低杭州市耐藥結核病及耐多藥結核病的產生與傳播。本研究未能對二線抗結核藥品進行耐藥性分析，是本文的不足。希望在下一步的研究中納入更多地方數據和二線抗結核藥品進行分析，以提供更廣泛、更準確的杭州市耐藥數據。