當歸六黃湯治療甲狀腺功能亢進癥的Meta 分析

康宇琴

(湖北中醫藥大學,湖北 武漢)

0 引言

隨著物質條件的提升和現代工作生活快節奏模式的轉變，糖尿病和甲狀腺疾病無疑是內分泌科最常見的兩大疾病，但隨著甲狀腺疾病患病率的逐年攀升，甲亢患者開始占據內分泌門診的部分病源，且由于甲亢治療病程長，易復發，其用藥選擇也成為臨床醫生思考探究的熱點。目前甲亢的治療以抗甲狀腺藥物為主，但臨床發現ATD 治療會導致肝功能損傷、粒細胞缺乏、血管炎、低血糖和致畸等不良反應[1]。中醫藥不僅在治療粒細胞缺乏及改善肝損害方面有顯著療效，且近年來多項隨機對照研究顯示當歸六黃湯能明顯改善諸如甲狀腺腫大、突眼、烘熱多汗等中醫證候。本文旨在通過對多項研究進行Meta 分析，為當歸六黃湯治療甲狀腺功能亢進癥提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

研究類型國內外常用數據庫自建庫起至2020 年6 月公開發表的臨床隨機對照試驗。

1.1.1 研究對象

納入研究的研究對象年齡、性別、病程不限，且研究中提及西醫診斷標準。

1.1.2 干預措施

對照組予以常規西藥治療，試驗組在對照組基礎上加用當歸六黃湯，方劑成分、服用次數、服用劑量、隨訪時間不限。

1.1.3 結局指標

主要結局指標為：①總有效率；②TSH；③FT3；④FT4；⑤TT3；⑥TT4；⑦中醫證候積分；⑧不良反應。

1.1.4 文獻剔除標準

（1）診斷標準不明確。（2）非臨床研究。（3）無對照組的臨床研究。（4）屬于醫案報道及經驗總結性論文。（5）數據缺少或錯誤。

1.2 文獻檢索

計算機檢索CNKI、VIP、CBM、WanFang Data、PubMed等數據庫。檢索時限為建庫至2020 年6 月12 日。中文檢索詞由“當歸六黃湯”、“甲狀腺功能亢進癥”、“甲亢”組成。以中國知網為例，具體檢索策略如下：

1.3 文獻篩選與資料提取

由兩名研究員根據文獻納入及剔除標準，通過閱讀文題、摘要、全文篩選文獻，遇分歧者征求第三人意見，將符合標準的文獻納入研究并提取資料。

1.4 質量評價

根據Cochrane 手冊風險評估工具[2]評價納入研究的偏倚風險，分別從以下六個方面進行質量評價：①隨機分組方式；②分配隱藏；③對參與者和實施者的盲法；④結局資料的完整性；⑤選擇性發表；⑥其他偏倚。將納入研究分別對6 個條目做出“高風險”、“低風險”、“不清楚”的評價。

1.5 統計學分析

采用Cochrane 協作網提供的Revman5.4 軟件進行Meta分析。二分類變量采用相對危險度（RR）及其95%CI 表示，連續型變量采用標準化均數差（SMD）及其95%CI 表示。當P≥0.01，I2≤50%時，采用固定效應模型進行Meta 分析，I2＞50%時采用隨機效應模型。

2 結果

2.1 檢索結果

初檢出文獻124 篇，其中中國知網37 篇，萬方數據庫23篇，維普數據庫26 篇，中國生物醫學文獻數據庫38 篇，剔除重復文獻74 篇獲得備選50 篇，閱讀文題和摘要后剔除26 篇，最終閱讀全文24 篇，根據納入和排除標準，排除結局指標缺少文獻5 篇，診斷標準不明確1 篇，非RCT3 篇，數據錯誤2 篇，最終獲得符合標準的文獻共13 篇。

2.2 納入研究基本特征

納入13 項研究[3-15]，合計1254 例患者，納入研究基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 納入研究的質量評價

所納入的13 項研究[3-15]有6 項研究[3,6,7,9,14,15]采用隨機數字表法，有3 項研究[10,11,13]分別采用按住院床號、按入院順序隨機分組和按用藥方法隨機分組，有4 項研究[4,5,8,12]未詳述隨機分組方法。所有研究對是否采用分配隱藏和使用盲法未做具體描述，結局數據報告完整。見圖1。

2.4 當歸六黃湯治療甲狀腺功能亢進癥的Meta 分析

2.4.1 總有效率的Meta 分析

共有13 個研究[3-15]報道了兩組用藥后的總有效率。根據統計學結果I2=0%,采用固定效應模型。結果顯示，兩組差異有統計學意義[RR=1.22,95%CI（1.16,1.28），P＜0.00001]，表明加用當歸六黃湯治療甲亢療效更佳。具體分析結果見圖2。

2.4.2 TSH 的Meta 分析

納入文獻中有8 個研究[4,5,7,9-12,15]報道了兩組用藥后的血清促甲狀腺激素（TSH）變化情況，8 項研究間異質性較大（I2=98%），采用隨機效應模型。與單純西藥組相比，加用當歸六黃湯治療后TSH 變化有統計學意義[SMD=2.98,95%CI（1.51,4.45），P＜0.0001]。見圖3。

2.4.3 FT3、FT4 的Meta 分析

納入文獻中有12 個研究[3-11,13-15]報道了兩組用藥后的血清游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）及血清游離四碘甲狀腺原氨酸（FT4）變化情況。異質性檢驗I2＞50%，故采用隨機效應模型。結果見圖4-5：聯合用藥治療后FT3、FT4 水平明顯低于對照組，其差異有統計學意義[SMD=-1.46,95%CI（-2.12,-0.80），P＜0.0001]，FT4 變化也有統計學意義[SMD=-2.11,95%CI（-2.96，-1.26），P＜0.00001]。

圖1 納入研究質量評價

圖2 當歸六黃湯治療甲狀腺功能亢進癥臨床總有效率meta 分析森林圖

圖3 TSH 組間比較森林圖

圖4 FT3 組間比較森林圖

圖5 FT4 組間比較森林圖

2.4.4 TT3、TT4 的Meta 分析

納入文獻中共有7 個研究[7-12,15]報道了兩組用藥后的血清總三碘甲狀腺原氨酸（TT3）及血清總甲狀腺素（TT4）變化情況。異質性檢驗結果示存在異質性，采用隨機效應模型。結果顯示，中藥聯合試驗組與對照組相比，兩組治療后TT3 變化差異有統計學意義[SMD=-2.04,95%CI（-3.03,-1.06），P＜0.0001]，TT4 變化也有統計學意義[SMD=-0.99,95%CI（-1.65,-0.33），P=0.003]。

2.4.5 中醫證候積分的Meta 分析

納入文獻中有6 個研究[4,7,8,11,12,15]對試驗組和對照組治療后中醫證候積分情況進行了比較，其中代偉等[4]的研究中論述的中醫癥狀與其余5 篇不一致，故不合并進行分析，在此僅分析5 項研究[7,8,11,12,15]。異質性檢驗示各研究間不存在異質性，采用固定效應模型進行Meta 分析，研究結果提示兩組間差異有統計學意義[SMD=-0.81,95%CI（-0.98,-0.64），P＜0.00001]。說明當歸六黃湯聯合西藥治療甲亢后的中醫證候改善優于單純使用西藥。

2.4.6 不良反應

有5 項研究[4,5,7,8,15]報道了不良反應。其中代偉等[4]報道了試驗組發生不良反應5 例，對照組15 例。單留峰等[5]報道了試驗組發生不良反應4 例，對照組13 例。李寧等[7]共報道不良反應17 例，試驗組3 例，對照組14 例。周慧萍等[15]共報道9 例，試驗組2 例，對照組7 例。李志悅等[8]報道了試驗組0 例不良反應，對照組發生不良反應2 例。以上說明當歸六黃湯聯合西藥治療組整體不良反應發生率要低于對照組。

3 討論

祖國醫學中并無“甲狀腺功能亢進癥”這一病名，但根據其特征性證候表現，可歸屬于“癭病”范疇。其內因多由情志內傷，肝氣郁結；外因多為水土失宜或感受外邪。病情初期邪犯于外，以氣滯痰凝為基本病機；久病由實致虛,出現氣陰虧虛或虛實夾雜等證候[16]，故治療上應以理氣化痰為主，兼以滋陰。

當歸六黃湯一方始載于《蘭室秘藏》，臨床除用于各種汗證外，多用于治療女性圍絕經期綜合征、各種皮膚病、心律失常、口腔潰瘍等疾病[17]，現許多臨床醫生用其治療甲亢也療效顯著。根據現代藥理學分析，當歸六黃湯中主要化學成分包括阿魏酸、毛蕊花糖苷、毛蕊異黃酮苷、小檗堿、黃連苷等，能起到提高免疫能力、抗炎等作用[18]。

本篇Meta 分析中共納入13 項研究，合計1254 例患者，分析顯示當歸六黃湯對治療甲狀腺功能亢進癥療效顯著（P＜0.00001），對于患者甲亢生化指標及中醫證候的改善均優于對照組，不良反應發生率也明顯低于對照組，故臨床上使用當歸六黃湯治療甲狀腺功能亢進癥具有可行性。

但本篇Meta 分析也存在一定局限性，部分納入研究所采用的隨機分組方法不正確，且均未報道分配隱藏、盲法和進行意向性分析，可能會產生一定的實施偏倚。再者，本篇缺少大規模、多中心的隨機對照試驗，研究結果不夠完善。因此，希望今后會有更多設計嚴格的多中心、大樣本的RCT 試驗來佐證當歸六黃湯治療甲亢的安全性和有效性。