治療兒童缺鐵性貧血的口服與靜脈補鐵療效的meta 分析

葉啟翔，鄧永洪，彭及城

（深圳市中西醫結合醫院 兒科，廣東 深圳）

0 引言

缺鐵(ID)是世界上最常見的營養缺乏癥，也是貧血的主要原因。根據2016 年全球疾病負擔研究，缺鐵性貧血(IDA)估計為影響12 億人，其中發展中國家形勢更為嚴峻[1-3]。近期調查資料表明，我國兒童缺鐵和缺鐵性貧血的發病率分別高達40.3%和7.8%，其中嬰幼兒甚至達到65.2%。無論是否發生貧血，鐵缺乏亦對人類健康造成嚴重的影響，尤其是處于生長發育期的嬰幼兒。鐵缺乏對兒童神經系統發育的潛在損傷首先是由 Webb[4]等提出的。尚未發展到貧血的鐵缺乏也會對兒童的神經系統發育和行為造成長期的不良影響，這些損傷甚至是不可逆的，即使后期補鐵也難以完全彌補，同時也會損害免疫功能易致反復感染[5,6]。

對于鐵缺乏治療，無癥狀及輕癥患者可以通過飲食指導進食富含鐵元素的食物來糾正，但對于出現明顯臨床表現者比如缺鐵性貧血往往就需要藥物干預了。絕大多數患者能耐受口服給藥，但少數患者不能耐受口服比如過敏、胃腸道疾病及罕見的難治性缺鐵性貧血則需依賴鐵劑注射治療。既往采用及肌注給藥，因藥物刺激較大，疼痛明顯，甚至引起肌肉壞死等嚴重副作用而被摒棄。而靜脈注射在工藝上日趨成熟，具有吸收好，效果顯著及安全性高等特點日益引起重視，但是與口服補鐵的效果對比研究并不多。因此本文擬通過選取缺鐵性貧血及治療方式相關的各個數據庫文獻，對口服和注射兩種方式補鐵進行比較，以期為臨床實踐提供參考。

1 方法

1.1 研究思路

在本研究中通過采用Meta 分析法對近年來關于兒童缺鐵性貧血病的口服補鐵和注射補鐵進行療效及安全性的文獻進行評價分析，具體研究內容如下：

首先制定明確的研究目的和相關文獻納入、排除標準，計算機檢索中英文全文數據庫和手工檢索相關的會議資料，追溯納入研究的參考文獻，查找相關文獻并且對合格的研究進行篩選，然后根據Cochrane Reviewer's Handbook 5.3 對納入的研究進行質量評價，對涉及數據進行提取，并輸入到stata15.1 軟件進行統計學分析，最終得出結論。

1.2 文獻納入、排除標準

納入標準：受試者中有明確確診標準（其病史、臨床檢查及腸胃檢查等）且都是RCT（C-reactive protein）設計，組間基線相似且具有可比性；將受試者的分為靜脈補鐵組（Intravenous iron group）和口服補鐵組（Oral iron supplementation group）；測量指標應包含下列中的1 個或1個以上:有效性指標中臨床應答率(HB 上升＞2.0 g/dL)、治療前后HB 變化、SF 變化、藥物相關不良反應退出率；當研究由同一機構發布且結果有重疊時，將會選取更多的病人作為研究對象，使得研究質量增加。

排除標準：當受試者在30 天內接受過靜脈或口服補鐵劑、患有較嚴重系統疾病者均排除；受試者中維生素B12、葉酸缺乏及藥物不足者進行排除；為會議摘要、重復發表的文獻及非中、英文文獻進行排除。

1.3 檢索策略

利用計算機檢索Cochrane Library, PubMed, Medline,EMbase 等英文數據庫及中國生物醫學文獻數據庫(CBM )、萬方數據庫、知網、維普等中文數據庫，查找其中有關治療缺血性貧血的靜脈補鐵法和口服補鐵法兩種方法的療效比較。檢索過程中選擇從建庫至2018 年3 月這一時間段，限定中文和英文兩種文獻，并且在手工檢索過程中，對相關會議資料及追溯納入研究的參考標準。在英文數據庫中主要的檢索詞為：Iron deficiency anemia, treatment, ischemic anemia in children,infants, iron supplements, randomized controlled trials；在中文數據庫中主要的檢索詞為：缺鐵性貧血、治療方法、兒童缺血性貧血、嬰兒、注射劑、補鐵試劑、隨機對照試驗等，關鍵詞應按照主題詞和自由詞的方式進行隨機自由組合，形成不同的檢索方式進行檢索。同時通過瀏覽所搜索文獻的題目和摘要，確定是否將其納入文獻標準，并進一步查找和全文進行瀏覽以最終確定是否納入該文獻。

1.4 文獻篩選與數據提取

按照預先設定的納入和排除標準對所檢索文獻進行核對，由兩名審查者獨立審查所有合格研究，若過程中遇到分歧應尋求第三人進行討論解決，從而對文獻達到篩選和提取數據。對每個納入的研究提取如下信息，包括一般資料（第一作者，出版年份，年齡，各組患者的數量，各組隨訪開始時的患者例數），臨床應答率、治療前后HB 變化、SF 變化、藥物相關不良反應退出率、過敏反應例數、惡心嘔吐例數、發熱例數等，從而完成對數據的提取。

1.5 質量評價

本研究中采用Cochrane Reviewer's Handbook 5.3 評價納入研究的質量。質量評價標準包括：1）隨機分配方法；2）分配方案的隱藏；3）研究對象、治療方案的實施者及研究結果的測量者采用盲法；4）結果中數據的完整性，隨訪過程中是否有退出、失訪或丟失，所收集資料是否完整，結構是否同時具備意向性分析；5）有無選擇性的報告研究結果；6）描述偏倚來源。如果以上均滿足，評為A 級，說明該研究發生偏倚風險的可能性最小;如果1 條或者1 條以上不清楚，評為B 級，說明該研究發生偏倚風險的可能性為中度;如果1 條或1 條以上不正確，評為C 級，說明該研究發生偏倚風險的可能性為高度。

1.6 統計學分析

在本研究中，采用Stata15.1 軟件進行Meta 分析。對連續型變量使用加權平均差值(weighted mean difference, WMD)分析，對二分類變量使用相對危險度(relative risk, RR)進行分析。對于區間估計方法采用95%可信區間(CI)。采用I2檢驗來驗證所納入臨床研究是否存在異質性。若無統計學異質性(P＞0.05,12＜50%)，則采用固定效應模型;若存在統計學異質性(P＜0.05,12＞50%)，則采用隨機效應模型。針對明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析方法進行處理，同時對各項評價指標進行敏感性分析，如果敏感性分析與原先的合并效應間有顯著性差異，表明合并結果穩定性較差，反之，則表明合并結果穩定性較好。采用Egger' S 回歸法評價發表偏倚，若P＜0.05，則存在發表偏倚。

2 結果

2.1 檢索篩選結果

根據原先制定好的檢索策略，對中、英文中各個數據庫進行文獻檢索，檢索出與IDA 相關的文獻共85 篇(其中英文文獻31 篇，中文文獻54 篇)。將所檢索的文獻進行閱讀題目和摘要、重復、病例報告及綜述等剔除后，初步有38 篇納入標準。最后仔細通讀全文，納入符合納排標準的RCT 文獻共8篇。具體文獻篩選結果如圖1 所示。

圖1 文獻篩選圖

2.2 篩選文獻質量分析

從表1 可發現納入的13[7-19]個研究中，均采用了隨機分組法，其中8 個進行了詳細描述，但另5 個卻未具體闡明；在分配隱藏方案中僅3 個不是具體闡明；在盲法分析中因兩種途徑不同很難做到雙盲，但對于結果并未受影響；在描述失訪和退出中13 個研究均有采用，且均未進行意向性分析，無其他偏倚來源。最終經綜合評估發現13 個研究中，有6 個偏倚較小，屬于A 級研究；另外7 個為中度偏倚，屬于B 級研究。

表1 納入研究的質量評價分析表

2.3 療效評估

從圖2 和3 可看出主要指標IDA 患者的臨床應答率（HB上升＞2.0 g/dL）比較分析，發現納入結果的4 個研究無統計學異質性(P＞0.05,12＜50%)，采用固定效應模型進行分析，結果顯示兩組有統計學意義[RR=1.25, 95%CI（1.14,1.36）,P＜0.00001]，這表示靜脈組患者明顯高于口服組患者，經脈組能明顯提高IDA 的臨床應答率。采用Egger' S,回歸法進行發表偏倚檢測，P=0.064＞0.05，無發表偏倚。

從圖4 可看出IDA 患者治療后HB 變化的比較，發現納入結果的研究具有統計學異質性(I2＞50%)，采用固定效應模型進行分析，結果顯示靜脈組治療后HB 水平明顯高于口服組，且差異有統計學意義[OR=2.78, 95%CI（2.59,2.97）,P＜0.00001]。采用Egger' S, 回歸法進行發表偏倚檢測，P=0.052＞0.05，無發表偏倚（圖5）。

從圖6 可看出IDA 患者治療后血清鐵蛋白(SF)比較，發現納入結果的5 個研究有統計學異質性(P＜0.00001,12＞50%)，采用固定效應模型進行分析，結果顯示靜脈組治療后SF 值明顯高于口服組，且差異具有統計學意義[OR=60.75, 95%CI（58.46, 63.05）,P＜0.00001]。采用Egger' S 回歸法進行發表偏倚檢測，P=0.176＞0.05，無發表偏倚（圖7）。

在對納入文獻進行不良反應分析時，將13 個研究中的不良反應進行統計，如表2 所示。發現靜脈組的不良反應明顯少于口服組，有顯著統計學差異。

圖2 靜脈和口服補鐵治療IDA 患者的臨床應答率比較的meta 分析森林圖

圖3 靜脈和口服補鐵治療IDA 患者的臨床應答率比較的meta 分析漏斗圖

圖4 靜脈和口服補鐵治療IDA 患者治療后HB 比較的meta 分析森林圖

圖5 靜脈和口服補鐵治療IDA 患者治療后HB 比較的meta 分析漏斗圖

圖6 靜脈和口服補鐵治療IDA 患者治療后血清鐵蛋白(SF)比較的meta 分析森林圖

表 2 納入研究的不良反應分析表

圖7 靜脈和口服補鐵治療IDA 患者治療后血清鐵蛋白(SF)比較的meta 分析漏斗圖

3 討論

缺鐵性貧血(Iron deficiency anemia, IDA)是其中最為常見的貧血類型，并且隨著人們生活方式的改變，IDA 患者的發病率在逐漸上升[20]。從治療方便程度上，多選用口服，但當患者對口服鐵劑補充劑有不良反應且不能耐受時，則選用注射補充機體的鐵元素。在鐵劑注射中，會有肌內與靜脈兩種注射方式，肌注給藥，因藥物刺激較大，疼痛明顯，甚至引起肌肉壞死等嚴重副作用而被摒棄。而靜脈注射在工藝上日趨成熟，具有吸收好，效果顯著及安全性高等特點日益引起重視[21]。在本研究，通過對所檢索結果進行篩選最終只剩13 個研究最為符合，在質量評價上有6 個研究為A 級，其余均為B 級；在對兩組患者的療效進行Meta 分析中，發現兩組臨床應答率均有差異且靜脈組效果明顯優于口服組；并且發現靜脈組治療后HB值和SF 值均明顯高于口服組， 差異具有統計學意義(P＜0.05)。

綜上，通過本文的研究，發現可通過靜脈注射補鐵劑來改善患者的缺鐵性貧血，使患者癥狀減輕，效果明顯優于口服組，為兒童不耐受口服補鐵或難治性貧血的缺鐵性貧血的治療提供臨床依據。但是本研究過程中也存在不足，比如本文在納入研究時發現在兒童補鐵方法中，口服治療應用明顯多于靜脈注射治療，而對于成年人則兩種治療方式均比較多。因此在后續研究中可進一步關注靜脈注射補鐵在兒童中的療效及安全性，以獲得更準確的臨床證據。