中藥復方治療急性胰腺炎作用機制研究進展

王小翠，金 偉

（成都中醫藥大學溫江校區2018級本碩連讀生，四川 成 都 611137；2.成都中醫藥大學附屬醫院，四川 成都 611130）

急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）為急腹癥之一，引起該病的因素包括膽源性因素、酒精性因素、高脂血癥性因素、自身免疫性因素以及飲食不當等［1］。由于病因復雜，發病機制不清，目前尚未研究出針對AP的特效藥。中藥復方在治療AP時具有良好的效果，優勢顯著。經典方劑大承氣湯、大柴胡湯等治療后能明顯縮短住院天數、減少住院費用，減輕患者經濟負擔［2-3］，不少研究者在經典方劑的基礎上研發出的自擬方劑也取得很好的治療效果［4］。現就中藥復方治療AP的作用機制研究進展綜述如下。

1 抑制蛋白酶活化和分泌

在生理情況下，胰腺腺泡細胞內僅有少量的胰蛋白酶原被激活，少量活化的胰蛋白酶可被相應的抑制物抵消，不會引發病理反應。在致病因素的作用下，胰蛋白酶原在腺泡細胞內過度激活，活化的胰蛋白酶可進一步激活彈性蛋白酶、磷脂酶等其他蛋白酶，這些酶類通過腺泡分泌或滲漏到胰腺組織，引起胰腺的自身消化，導致急性胰腺炎的發生［5-8］。因此，抑制胰蛋白酶及其他蛋白酶的活化和分泌是治療AP的有效著力點。研究顯示，柴芩承氣湯聯合西醫常規治療AP后，患者的腹痛等癥狀消退時間明顯變短，并發癥發生率顯著降低［9-11］。柴芍承氣湯可以通過抑制胰蛋白酶、彈性蛋白酶活化和分泌的機制，減輕胰腺組織乃至周圍器官組織的損傷，最終達到緩解癥狀、減少并發癥的目的。

2 調控炎癥反應

炎癥是一把雙刃劍，對人體來說，需要一定的炎癥反應來作為保護機制，而過度的炎癥反應則會對機體的組織器官造成損害。過度的炎癥反應也已被證實是急性胰腺炎發生發展的重要因素［12-13］。炎性細胞因子通過“扳機樣作用”誘發炎癥反應，多種炎性介質共同作用，產生炎癥的級聯放大效應使胰腺的炎癥擴散，進而誘發全身炎癥反應綜合征、多器官功能衰竭綜合征等，導致死亡［14］。因此，將炎癥反應調控在一個合適范圍內對控制AP患者病情發展、降低死亡率具有重大意義。

參與炎癥反應的炎性細胞因子根據其作用效應可分為促炎因子和抗炎因子兩類［15］。促炎因子能夠誘導、加重炎癥反應；抗炎因子則可以拮抗促炎因子的生物學活性，減少促炎因子水平過高所造成的病理損傷［16］。通過調整炎癥反應來治療AP，實際就是要上調抗炎因子、下調促炎因子，使炎癥反應不至于過度強烈。中藥復方能有效調節炎性因子水平。曾能壯［17］研究表明，運用復方柴芍承氣湯合通下活血湯進行治療，能顯著降低促炎因子TNF-α、CRP、IL-6，升高抗炎因子IL-10，從而使得綜合療效提高。閆鳳等［18］發現大黃紅藤消炎方可以通過降低促炎因子IL-1β和sICAM-1的水平進而達到治療AP的目的。

3 提高免疫功能

急性胰腺炎發病時會使機體出現嚴重的應激反應，進而發生免疫系統抑制［19］。同時，對于炎癥介質級聯反應誘發全身炎癥反應綜合征的患者，由于其IgM、IgG、IgA的大量消耗，自身的免疫功能也會受到抑制［20］。免疫抑制意味著感染和并發癥發生的機率會大大增加，不僅不利于患者的康復，還會使死亡風險增加。

中藥復方能夠通過升高免疫球蛋白水平，調節T淋巴細胞亞群比例，來提高機體免疫力，進而發揮治療AP的作用。陳益鳴等［21］研究發現，自擬清胰化瘀解毒方能使患者的IgM、IgG、IgA水平上升，還能升高CD4+T細胞，降低CD8+T細胞，使CD4+/CD8+比值上升，最終發揮治療AP的作用。另外，中藥復方還能通過調節相關細胞因子水平來調節免疫細胞平衡，恢復機體免疫力，達到最終治療目的。蔡照弟等［22］發現清胰通腑湯可通過上調TGF-β、下調IL-6，促進Treg細胞分化，抑制Th17細胞分化，提高對AP的療效。

4 改善胰腺微循環

胰腺血供只有胰腺小葉中央動脈，無側支循環，胰腺血供易被阻塞，發生缺血壞死，誘發急性胰腺炎［23］。此外，研究發現，AP患者的血液黏度顯著高于正常人［24］。血液黏度升高又能使血液循環阻力增加，降低組織血流速度和血流量，導致胰腺血液循環障礙和組織壞死情況再加重。可以看出，胰腺微循環障礙既是AP發生的誘因之一，也是使病情加重的關鍵因素。研究指出，影響胰腺微循環障礙可作為一種連續的損傷機制作用于急性胰腺炎發展的全過程［25］。因此，改善胰腺微循環障礙可以作為治療AP的一大突破點。

中藥復方可有效改善胰腺血液循環情況，還能使血液的高凝狀態得到改變，進而改善胰腺微循環障礙，達到治療AP的目的。研究顯示，大柴胡湯能使胰腺血流量、血容量增加，還能讓凝血指標PT、APTT延長，最終改善胰腺微的循環障礙，提高AP的治療有效率［26-27］。

5 緩解氧化應激反應

氧化應激反應與急性胰腺炎的發生發展密切相關，它不僅會直接引起胰腺腺泡細胞的損傷，在AP并發其他組織器官損傷中也起著至關重要的作用，被認為是使輕癥AP演變為重癥的重要成因［28-32］。其實質即體內氧化與抗氧化系統（包括酶抗氧化系統和非酶抗氧化系統）的平衡被打破，機體的抗氧化能力下降，活性氧ROS不能被及時清除，導致ROS及其代謝產物過氧化氫、超氧化物等蓄積，進而造成組織細胞損傷［33］。

中藥能清除部分過氧化物，還能升高酶抗氧化系統中物質的含量，緩解氧化應激反應，從而發揮治療AP的作用。周建等［34］指出大黃牡丹湯能使SOD、CAT等酶水平明顯上升，抗氧化能力得以恢復和提高，還能降低過氧化物LOP的含量，最終通過緩解氧化應激反應的機制發揮療效。

6 促進胃腸道功能恢復

研究提出，急性胰腺炎患者的胃腸功能障礙程度在其病程發展中起著重要作用，胃腸功能衰竭會致膽汁瘀積、水電解質紊亂、腹膜間隙綜合征和全身炎癥反應綜合征等［35-36］。患者在臨床上也會有腹脹、腸麻痹等不適癥狀。故恢復胃腸動力不僅能改善不適癥狀，還能促使痊愈。

中藥復方灌腸具有良好的效果和極大的優勢。趙翟、孫俊等［37-38］均指出使用承氣湯化裁而來的方劑灌腸，可以通過調節胃腸道激素包括（VIP、GAS、MLT三類），促進胃腸道消化功能恢復的機制來治療AP患者。但由于部分胃腸道激素具有促進和抑制平滑肌收縮的雙重作用，所以具體如何調節胃腸道激素的水平，是升高還是降低更有利于胃腸道消化功能的恢復，還存在一定的爭議，需要深入研討。

7 修復腸道黏膜屏障與改善腸道菌群

急性胰腺炎患者腸道蠕動功能異常，加之其發病時患者腸道的機械屏障、免疫屏障和生物屏障受損，會使得患者發生腸道菌群易位和腸道菌群紊亂，進而誘發胰腺組織壞死和繼發感染，而胰腺組織繼發感染正是AP患者死亡的重要原因之一［39］。研究表明，可以通過恢復AP腸道菌群比例來有效降低感染率和并發癥發生率［40］。

中藥復方可以通過改善腸道菌群治療AP。戚旭飛等［41］研究發現，清熱攻下飲能夠使腸桿菌、腸球菌等腸道需氧菌數量明顯減少，同時促進雙歧桿菌和乳桿菌的生長，改善腸道菌群紊亂的情況，從而發揮治療AP的作用。中藥復方不僅可以直接改善腸道菌群來治療AP，還能通過修復腸道黏膜屏障，消除腸道菌群易位和紊亂的誘因，最終達到治療AP的目的。柯蒙霞［42］的研究也證實了這一點，通腑消滌飲能顯著升高小腸黏膜絨高度、陷窩深度，說明中藥復方能夠通過修復腸道黏膜屏障的機制發揮治療作用。

8 總 結

由于炎性因子學說被認為是AP的主要發病機制，所以大多數關于中藥復方發揮作用機制的研究都著眼于調整炎癥反應。但是，隨著自噬、內質網應激和未折疊的蛋白質反應等新發病機制的提出［43］，中藥復方治療的效果是否與這些新發機制有關，這些復方能否通過不同的作用機制發揮療效，能否將不同作用機制的復方進行化裁加減，獲得從多靶點、多角度發揮治療效果的方劑，都還需要深入研究。

雖然中醫針對AP已建立了較為完善的辨證分型體系［44］，但大多數研究并未在中醫辨證的基礎上進行，未體現出中醫特色。未來，還需要將四診合參與現代研究相結合，探究中醫治療針對不同證型AP的作用機制，尋找其中的規律，以期為臨床治療提供更高效的方案。