經顱磁刺激治療帕金森病運動癥狀及睡眠障礙的研究進展

白睿，張敏，楊新玲

(新疆醫科大學第二附屬醫院神經內科，新疆 烏魯木齊 830028)

0 引言

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是第二大神經系統變性疾病，其中60歲以上的人群患病率高達1%，并且這一數據隨著年齡的增長有上升趨勢[1]。尤其是在疾病晚期，約80%的患者可能出現如強直、運動遲緩等嚴重影響患者生活的運動癥狀[2]。而且，隨著α-突觸核蛋白(α-syn)的廣泛沉積，患者還會出現各種非運動癥狀，如抑郁、認知障礙和睡眠障礙，從而進一步加重了PD患者的日常管理難度及照料者的負擔[3,4]。目前對于PD的治療手段仍以經典的左旋多巴藥物替代治療為主，但長期使用會出現運動癥狀和非運動癥狀并發癥，甚至加速神經退行性變[5,6]。藥物相關并發癥及藥效持續時間縮短等問題，引起了對新型且更有效的治療手段的探索。重復經顱磁刺激是一種安全、無創傷且對PD有顯著療效的治療方法[7]。1994年，Pascual-Leone等學者[8]首次將TMS技術應用于PD患者，并通過觀察發現，治療后患者的運動癥狀得以改善，為PD治療提供了方向。目前，大量研究已經證實rTMS是一種能改善PD的運動和非運動癥狀的無創性神經調制技術[9,10]，并已廣泛應用于帕金森病的治療。

1 rTMS技術原理

rTMS是依據法拉第電磁感應原理而發明的一項體外神經調控電生理技術，通電的線圈會產生磁場，當線圈與刺激部位相切時，磁場會穿透頭皮和顱骨，在大腦中形成感應電場。脈沖電流產生的磁場可以改變大腦皮層細胞的動作電位，使神經元去極化，從而改變刺激部位的皮質興奮性。重復的刺激還會影響與刺激部位相連的大腦區域[11]。rTMS則是在TMS技術上創新研發出來的，通過對大腦皮質神經元的刺激，產生對該區域神經功能的調控作用，從而發揮神經功能的干預及治療的作用[12]。目前認為rTMS治療PD的機制包括：①抑制大腦皮質興奮性；②激活中腦紋狀體多巴胺能通路；③促進腦源性神經營養因子的合成。這些作用因素與刺激時的頻率、刺激部位、強度、脈沖數、間歇時間和療程等相關，不同的靶點針對腦部不同的功能區，產生不同的臨床功能改變，不同的刺激頻率則又分別產生抑制興奮和提高興奮的作用。研究發現，低頻刺激(≤1，0Hz)能夠抑制大腦皮質的興奮性，高頻刺激(≥5.0Hz)能興奮大腦皮質[7]，因此常使用低頻rTMS治療皮質過度興奮性疾病，用高頻rTMS治療皮質興奮性低的情況。這也僅是基于生理效應得出的共識，但并非在所有情況下都適用。具體作用還取決于刺激部位的大腦活動狀態，這是選擇最佳rTMS頻率的關鍵依據[10]。

2 rTMS治療帕金森病運動癥狀的研究現狀

目前發現PD患者肌強直的原因可能是由于皮質環路中的抑制功能下降，從而在靜息狀態下皮質脊髓束的傳出沖動增多導致肌肉強直；參與調節復雜運動的輔助運動區和前額葉區在PD患者中興奮性的降低，這可能為導致最初的運動癥狀的原因。國內外學者的研究支持rTMS可以治療帕金森病的運動癥狀，但影響rTMS作用效果的外在因素很多，包括刺激部位、刺激頻率、刺激強度、治療持續時間等。目前，由于沒有統一的標準，可能容易導致治療誤差。

目前，對于PD運動癥狀改善的指南中僅將雙側M1區高頻刺激評定為C級證據[13]，但多項薈萃分析結果表明，其他刺激部位如DLPFC、輔助運動區(SAM)同樣可以改善PD患者運動癥狀[14]。Chou等[15]進行的一項薈萃分析顯示，與假刺激相比，積極進行rTMS治療有利于緩解PD患者的運動癥狀；其次DLPFC、SMA的低頻(≤1Hz)rTMS均可產生療效。王麗娟等[16]的研究共納入76例PD患者，采用“8”字型線圈，在右側DLPFC區按照頻率為0.5Hz、刺激強度為運動閾值的45%、刺激脈沖數為1800串/次的參數進行rTMS治療，連續10天后再次評測UPDRS-Ⅲ量表后發現其可顯著改善姿勢步態障礙型及混合型PD患者的運動癥狀。趙學飛等[17]的meta分析顯示，在DLPFC、MAS及M1區給與高頻磁刺激治療均可使患者運動癥狀得到改善，特別是5Hz的M1區和DLPFC區高頻rTMS對PD患者療效顯著。Wagle等[18]的Meta分析同樣顯示了低頻及高頻rTMS均可改善PD患者的運動癥狀。Zhuang等[19]的一項隨機對照研究發現右側DLPFC上的低頻rTMS可以改善PD患者運動癥狀。Chung等[20]在Meta分析研究中比較rTMS組和假刺激組的步行功能，結果表明rTMS可以改善短期和長期的步行功能。Shirota等[21]對比帕金森病患者SMA的高頻和低頻rTMS，發現低頻rTMS刺激SMA具有長期療效。rTMS的刺激部位、頻率以及脈沖數的組合是決定rTMS改善運動癥狀效果的關鍵因素。較多研究表明高頻rTMS對帕金森病有療效，而低頻rTMS研究結果提示治療療效不一，需要進一步的多中心研究進一步確定具有療效的頻率和部位。

3 rTMS治療帕金森病睡眠障礙的研究現狀

PD患者在病程的各個時期可以出現睡眠障礙，考慮可能與腦部睡眠調節區域的退化有關。有研究發現，用高頻rTMS刺激PD患者雙側前額葉背外側區(DLPFC)皮質，患者睡眠障礙得到改善。丁玲等[22]認為血漿 Glu 和 GABA 的水平下降與睡眠障礙的關系密切，研究發現rTMS刺激能促進帕金森睡眠障礙患者血漿Glu 和GABA水平的升高，而且患者睡眠障礙得到改善。王彥永等[23]在PD患者通過rTMS刺激治療前后睡眠結構的對比分析中，低頻rTMS刺激治療10天后，PD患者的睡眠潛伏期有所縮短，對深睡期的時間有增加。目前關于PD的睡眠障礙的研究中，雖然觀察的指標不同，但在通過rTMS刺激治療后患者睡眠障礙得到改善，相關遞質的測定也得到了相應的變化，為睡眠障礙提供了生理病理依據，同時證實了rTMS是一種治療PD患者睡眠障礙的有效方法。

4 小結與展望

PD作為一種中老年人越來越常見的神經系統變性疾病，在其診治方面還有許多難題有待解決，包括疾病早期診斷和治療方法、 康復訓練、新藥的開發及非藥物治療的研究。rTMS作為一種安全、無創的治療方式，它的有效性和安全性正在被不斷研究、證實中。現階段的研究雖然闡明了治療的作用機制和治療的有效性，但影響rTMS作用效果的外在因素很多，包括刺激部位、刺激頻率、刺激強度、治療持續時間等。而且在療效的評價方面，且相關量表評分本身具有一定的主觀性，由于沒有統一的標準，因此研究結果可能會存在一定的差異性，最終治療的方法未能完全統一。因此對于上述因素的選擇及控制尤為重要。目前，大部分臨床研究均為低頻或者高頻與假刺激組的對比，今后還需進一步的大樣本多中心試驗，以及精細的電磁學與病理生理學相互作用機制研究，才能進一步驗證并不斷優化rTMS的治療參數，從而使rTMS治療更精準、更安全和更有效。