分子靶向治療在鼻咽癌中的研究

阮曉蘭，蔣偉

(桂林醫學院附屬醫院，廣西 桂林 541000)

0 引言

鼻咽癌是常見的頭頸部惡行腫瘤之一，我國南方發病率最高，并以未分化型多見[1]。因解剖位置的獨特性，治療上以放化療為主，早期單純放療疾病控制好，特別是在現代調強放療時代，局部控制率可達90%，局部晚期標準治療方案以順鉑同期放化療為主，但化療相關毒性反應不容小覷，且局部控制率明顯下降為75-80%[2,3]。仍有約30%的患者會發生遠處轉移或局部復發，且50%局部復發患者同時伴有明顯遠處轉移[4,5]。對于提高鼻咽癌患者包括綜合治療后局部復發或遠處轉移患者生存期和減少毒性反應仍是一個巨大的挑戰。

有研究顯示鼻咽癌組織中高度表達EGFR或VEGFR，預示與疾病的不良預后相關，同時也為鼻咽癌的靶向治療提供了依據[6-9]。分子靶向治療具有高效低毒性，在殺傷腫瘤的同時減少對正常組織的傷害。本文將從以下幾個方面的研究進行概述。

1 表皮生長因子(EGFR)單克隆抗體

表皮生長因子受體(EGFR)是一個跨膜的糖蛋白。EGFR相互作用激活Ras-Raf-MEK-ERK信號通路，發揮多種重要的生物學作用，如細胞凋亡、細胞生長、細胞分化和細胞轉化[10,11]。EGFR在非角化型鼻咽癌組織中表達率達80%以上，這個發現推動 了EGFR抑制劑的發展。

西妥昔單抗是最早用于臨床的表皮生長因子抑制劑，于2006年被美國FDA批準用于頭頸部惡性腫瘤的治療，在2016年NCCN指南中提出可聯合卡鉑用于復發或轉移性鼻咽癌一線治療。2005年一項多中心II期臨床研究中，西妥昔單抗聯合卡波治療復發或轉移性鼻咽癌，客觀反應率為11.7%，疾病控制率60%，中位疾病進展時間2.9月，3-4級不良反應發生率為31 (51.7%)，其中19 (31.7%)與西妥昔相關[12]。2012年Ma等人的進一步II期臨床研究中，納入30名局部晚期初診鼻咽癌患者，在順鉑同期放化療中加入西妥昔單抗，與歷史數據相比，2年無進展生存期86.5%明顯提高，主要毒性為皮膚粘膜反應，3-4級皮炎發生率達87%[13]。另外，早在2007年，中國國家食品藥品監督管理局已通過將尼妥珠單抗作為局部晚期鼻咽癌與放療同時使用的單抗。證據來源于同年國內一項多中心II期臨床試驗，137例局部晚期患者分為單純放療組和聯合尼妥珠治療組，放療+尼妥珠單抗 較單獨放療3年總生存率(84.29% vs 77.61%，P＜0.05)明顯提高，且不良反應輕微[14]。所有這些研究證實相對于化療聯合同期放療用于鼻咽癌的治療，靶向治療聯合放療毒副反應方面有極大的優勢，而療效不差于同期放化療。這就解決了部分患者不能耐受化療的情況。因此，2010年中國版腫瘤學臨床實踐指南建議在晚期鼻咽癌的治療中加入放療+尼妥珠單抗的內容。

2 小分子絡氨酸(TKI)激酶抑制劑

小分子TKI在鼻咽癌中的研究極少，缺乏證實療效的數據。吉非替尼和厄洛替尼是小分子抗EGFR藥物，2007年和2012年香港的2項II期相關試驗中，病人均未獲得完全緩解，僅在一定程度上控制疾病進展，其中厄洛替尼維持治療與化療相比生存期沒有明顯優勢[15,16]。該報道指出，在晚期鼻咽癌患者中中斷化療是不明智的選擇，所以，不建議在復發或轉移性鼻咽癌中使用吉非替尼或厄洛替尼行進一步研究。

3 抗血管生成(VEGF)抑制劑

血管內皮生長因子VEGF 受體(VEGFR)的多靶點酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)，VEGF-VEGFR 相互作用激活信號級聯，促進了血管生成、腫瘤生長和轉移[17-18]。

貝伐珠單抗是一類大分子VEGF抑制劑，在放射治療腫瘤學組0615多中心II期臨床研究中，在44例局部晚期鼻咽癌患者的標準同步放化療中加入貝伐珠單抗，未出現3-4級不良反應，4級血液學毒性發生率少，2年總生存率為91%，2年無進展生存率75%，2年無遠處轉移生存90.8%，2年無局部復發生存83.7%。研究得出結論貝伐珠單抗聯合標準同步放化療治療局部晚期鼻咽癌可行，并可能減少遠處轉移[19]。然而另一方面，也有人質疑其統計方法的可行性。

相比大分子抗血管生成藥物的研究，小分子VEGFR抑制劑在鼻咽癌中的研究相對更多。從最開始2007索拉菲尼應用于多線治療后復發或轉移性頭頸部鱗癌或鼻咽癌，1例達到病情緩解，2例患者死亡，而研究認為死亡原因或與索拉菲尼無關[20]。2011年舒尼替尼治療多線失敗后的復發或轉移性鼻咽癌，因致死性出血事件導致試驗提前終止[21,22]。人們開始意識到，結合VEGFR抑制劑并不直接殺傷腫瘤細胞而是通過阻斷血管生成使腫瘤細胞乏養壞死的作用機制，認為抗VEGFR致死性大出血的共同機制是包繞或侵犯血管壁的腫瘤組織因藥物作用壞死后暴露了血管缺損，導致大出血的發生[21,22]。這一發現也在其他研究得到了證實[23]，并在腫瘤靶向治療中引起重視，對臨床實踐和今后的靶向治療產生深遠的知道意義。所以在2018年香港大學的一項II期臨床研究中，使用阿西替尼治療多線化療失敗后的復發或轉移性鼻咽癌，排除腫瘤侵犯或包繞血管的病人后，在安全性評估中，出血發生率極度降低，僅存在1-2級出血事件，未發現治療相關死亡或致死性出血事件，療效評估3個月疾病控制率達78.4%，中位無進展生存5個月，和中位總生存10.4個月，這一研究顯示出VEGF抑制劑在鼻咽癌的治療中顯示初步的抗腫瘤活性和可控的安全性[24]。

4 結語

總體而言，對靶向藥物的研究主要是針對晚期鼻咽癌，目前還沒有相關的VEGF抑制劑獲批用于鼻咽癌的治療，針對 VEGF / VEGFR的分子靶向療法僅在小樣本復發和轉移性鼻咽癌患者提供有限的生存益處。現有靶向治療研究樣本量小，缺乏III 期試驗和隨訪時間短，是復發性和轉移性鼻咽癌患者進行分子靶向治療研究的主要缺點。此外，在進行分子靶向治療之前和之后缺乏對生活質量的評估是另一個缺點。所有這些缺點共同導致無法得出令人信服的結論。但是針對已存在的II期臨床試驗來了說，靶向治療在鼻咽癌的治療中已有部分成效，進一步的聯合治療或設計大型臨床試驗證實靶向治療療效是可行的。

因此，就目前而言，分子靶向治療在復發性和轉移性鼻咽癌患者中的作用仍有待進一步研究。未來的研究方向可能包括細胞毒性化療±舊/新分子靶向療法±免疫療法的組合。復發和轉移性鼻咽癌的最佳治療方法應針對：(i)誘導良好的腫瘤反應(臨床，放射學和組織學)，(ii)與藥物相關的不良事件最少，以及(iii)降低進一步的局部或遠處復發的發生率。