探討微生物-腸-腦軸與血管性癡呆的研究進展

關富仁，劉靜，盧昌均

(1.廣西中醫藥大學，廣西 南寧 530001；2.柳州市中醫醫院神經內科，廣西 柳州 545000)

0 引言

血管性癡呆(Vascular Dementia，VaD)是一種進行性神經認知臨床綜合征，由腦血流量減少和神經血管單位損傷引起[1]。VaD是一種復雜的疾病，由進入大腦的血流受損導致的腦損傷所致，影響認知功能[2]，其作為繼阿爾茨海默氏病之后的第二大常見癡呆類型，已引起越來越多的關注，并且至少占所有癡呆病例的20-25%。在65歲以后，其患病率每5-10年之間將上升[3,4]。流行病學數據顯示，衰老是VaD的主要危險因素，其次是常見的血管危險因素，例如高血壓、糖尿病、吸煙和中風病史等[5]這些危險因素，導致動脈進行性腦血管損傷，從而導致神經變性和神經認知功能下降[6]。由于預期壽命增加和出生率下降等因素，老齡化率上升，癡呆癥患者數量的增長體現了本世紀對健康和社會護理的最重大挑戰。最近研究發現，VaD是目前唯一可防治的癡呆類型，如早期干預治療則具有可逆性[7]。研究證實，信號傳遞可從腸道微生物區到大腦的信號傳遞，而大腦反過來可以通過自主神經系統改變微生物的組成和行為[8]，并提出微生物-腸-腦軸學說。微生物-腸-腦軸可能通過腸道微生物間接影響認知功能的調節過程[9]。本文探討腸道微生物-腸-腦軸在血管性癡呆疾病中的潛在作用和機制，為血管性癡呆的預防、早期干預及治療提供新的途徑和思路。

1 微生物-腸-腦軸

腸道微生物是胃腸道的微生物生態系統，其在免疫系統的發育和動態平衡中起著至關重要的作用[10]，其調節腸道和腸外的動態平衡，腸道菌群的主要功能包括代謝活動轉化為能量和養分的吸收及保護宿主免受外來微生物入侵。腸道菌群處于健康的平衡狀態中，致病菌或者條件致病菌以很少的數目存在，當腸道菌群內平衡的紊亂將導致健康的受損。動物研究顯示[11]，使用益生菌調節大鼠腸道菌群后可有效引起的大鼠腸道菌群變化，進而改善大鼠記憶受損能力。此外，腸道菌群組成和功能紊亂與神經生理疾病有關，如信號傳遞、突觸可塑性等[12]。大量研究已經表明，腸與腦之間的信號輸送是相互反饋的。一方面，腸道微生物菌群平衡的變化改變宿主的行為[13]，另一方面，宿主行為上的變化能夠改變腸道菌群的平衡[14]，腸-腦之間以中樞神經、自主神經和腸神經為中樞形成正、負反饋調節環路，通過重組腸內微生物種群、改變菌群生物活性來調節免疫功能。眾所周知，迷走神經是由腸道微生物激活的，這可能會對大腦和行為產生影響。事實上，腸道-腦軸是雙向的，因為阻斷微生物區系和宿主之間的共生已被證明是有害的，在其他疾病中導致神經障礙[15]。因此，腸道可以被認為是“第二大腦”[16]。

2 血管性癡呆的相關危險因素與微生物-腸-腦軸相關性

2.1 高血壓與微生物-腸-腦軸

隨著國民生活水平提高，導致肥胖、高膽固醇血癥、動脈粥樣硬化等，加劇高血壓病趨向于年輕化，而高血壓已成為全球公共衛生問題[17]，也是心腦血管的主要危險因素。因此，有研究顯示腸道菌群是人類第二基因組，其參與機體代謝功能，而腸道功能改變、腸道細菌種群變化和腸道神經系統連接性改變與高血壓有相關聯[18]。腸道細菌種群通過代謝產物、病理、腸內神經等多種方式參與高血壓機制的形成[19]。微生物-腸-腦軸是一個雙向溝通系統，使腸道微生物能夠與大腦溝通，并使大腦與腸道溝通[20]。Li[21]等通過將高血壓人類供體的糞便移植到無菌小鼠身上，觀察到升高的血壓可以通過微生物區系傳遞，并證明了腸道微生物區系對宿主血壓的直接影響。

2.2 高脂血癥與微生物-腸-腦軸

脂質代謝異常與腦血管疾病發生發展密切相關，最近的數據表明[22]，腸道微生物可以影響脂質代謝，誘發動脈粥樣硬化和心血管疾病的發展。研究人員[23]發現喂飼高脂飼料的大鼠體重明顯升高，且出現小鼠體內腸道菌群結構的紊亂。近年來的多項研究結果顯示[24]，證實腸道菌群通過影響脂質代謝和吸收水平，而膽固醇形成動脈粥樣硬化發生發展的重要因素之一。因此，腸內細菌群與高膽固醇血癥、動脈粥樣硬化等高血壓危險因素可能存在一定關聯性。血脂代謝相關菌群為雙歧桿菌、乳酸桿菌、梭菌屬和腸球菌等[25]，它們的數量與血液中的脂代謝水平呈負相關，腸道菌群直接對膽固醇代謝產生影響，故這些菌群可能通過某種脂代謝機制進而影響血壓。

2.3 糖尿病與微生物-腸-腦軸

血糖增高可導致動脈粥樣硬化造成腦血管腔變窄，腦缺血缺氧不足，進而腦部神經元的改變，緩慢出現智能減退，從而導致癡呆[26]。QIN[27]等研究團隊證實糖尿病患者在腸道微生物結構上與健康人不同，這對微生物-腸-腦軸與糖尿病相關性的研究奠定了基礎。研究表明[28]，腸道微生物區系在調節和破壞穩態平衡中起著重要作用，從而引起代謝紊亂，如胰島素抵抗和2型糖尿病。有研究證實[29]，脂多糖與巨噬細胞上的TLR4受體結合，激活一種炎癥信號，這種炎癥信號可因胰島素分泌減少和降低胰腺而使損害胰腺β細胞受損。然而，從腸道微生物區系的復雜性和多樣性、可能的種族多樣性以及人與人之間的巨大差異等諸多因素來看，腸道微生物對糖尿病的發生進展確切貢獻并不清楚[30]。

2.4 其他因素與微生物-腸-腦軸

目前，香煙煙霧是最突出的環境風險因素，煙霧暴露可能會對腸道微生物群的組成和動態平衡產生重要影響。據報道[31]，吸煙是影響人體腸道微生物區系組成的環境因素，戒煙后腸道微生物種群多樣性逐步遞增，細菌和放線桿菌的數量增加，類桿菌和變形桿菌的比例降低，厚壁菌門和放線菌門增加。最近研究表明，使用熒光原位雜交橫斷面研究、元基因組學方法等技術觀察到了腸道微生物區系的顯著變化，證明[32]與不吸煙的CD吸煙者相比，CD吸煙者的腸道微生物基因豐富度、屬多樣性和物種多樣性都降低了。因此在未來，應給予更大規模的研究評估腸道微生物是否介導了吸煙對腸道微生物、腸道疾病的不良影響。

3 微生物-腸-腦軸導致血管性癡呆的機制

微生物-腸-腦軸不僅通過調節大腦的神經自主功能影響胃腸道分泌，而且也可以控制腸道功能來調節神經系統疾病的發生。目前，海馬組織神經元的大量凋亡、丟失，被認為是腦卒中患者發生VaD重要病理機制之一[33]，發現缺血缺氧后海馬CA1區神經元的損傷和丟失，是學習記憶力減退形成智能障礙的形態學基礎。缺血再灌注后，Fe2+釋放到細胞外空間，導致腦神經損傷[34]，其具有對缺血的選擇易損傷性，其神經元凋亡在癡呆的發生、發展過程中起調控作用。目前，造成VaD發病機制尚未明確，主要有以下幾個方面。(1)膽堿能通路損傷：膽堿能通路通過缺血、缺氧、神經遞質的病理生理變化，導致大腦自我學習、記憶及存儲信息缺陷，進而進展為血管性癡呆。膽堿能系統與大腦中存儲器的形成和存儲、神經通道和形成存儲器的乙酰膽堿介導的生物化學模式密切相關[35]，其介入中樞神經系統存儲的重要遞質，而遞質的合成必然導致存記憶力下降，導致VaD。研究表明[36]，膽堿酯酶抑制劑可能是通過膽堿酯酶神經元功能的增強而增加大腦皮層中的血流治療VaD，而如果這一通路損壞，可能會導致學習、認知功能障礙，進而導致VaD記憶缺陷。(2)氧化應激損傷：在缺血、缺氧所導致的再灌注損傷的大腦中，氧化應激是指具有改變性能和滲透性的細胞膜磷脂的自由基大量形成，從而促進血漿、水腫、神經遞質和分解的破裂。而腸道微生物可對高氧化代謝產物進行干擾，特定的微生物群可能通過微生物-腸-腦軸介導大腦中的氧化物的炎癥反應；相反，不同原因的大腦損傷可以導致特定腸道微生物種類的變化[37]。由此，可以假定腸道植物疾病既是中樞神經系統中高氧化應激水平的原因，又是其氧化應激水平的結果，其氧化狀態可以通過生產各種代謝物來控制。(3)炎性相關因子：炎癥可以損壞膽堿能通路，其功能失調會導致血管性癡呆，而抑制炎癥可以降低膽堿酯的活性，進而改善血管性癡呆動物模型中的記憶障礙癥狀[38]。有研究顯示[39]，抑制血管性癡呆動物模型中的氧化應激不僅導致活性氧的減少，而且還減少了炎性物質，如腫瘤壞死因子、白細胞介素、環氧化酶2等；TNF-α、IL-1β、IL-6 等炎癥因子分泌增加可促進炎癥發生，乙酰膽堿合成的減少可能與炎性因子損害膽堿能細胞或者損害膽堿能投射纖維。

4 VaD的中醫理論

VaD相當于中醫“呆病”、“健忘”、“中風癡呆病”的范疇，臨床上主要予“呆、傻、愚、笨”。《靈樞·海論》曰：“腦為髓之海。”腦為髓海，為元神之府，髓海充足，腦神才有所寄托，生命活動方能順利進行。而腎精氣虛，痰瘀互結，阻滯絡脈為呆病發生發展的基礎，敗壞腦絡腦髓，為呆病發生發展的關鍵。故言：腦主神明，而腦髓對內可使五臟協調六腑和順，對外能使肢體靈動反應敏捷。髓減腦消則發為癡呆病。王清任認為：“高年無記憶者，腦髓漸空……瘀血也令人善忘”。說明年邁體虛，陽氣衰微，鼓動無力，瘀血內生，阻塞腦竅，蒙蔽腦神，出現健忘、智力減退，甚至癡呆、精神失常等癥狀。所以，瘀血阻竅是核心病機。因此，益腎通督、活血通絡是治療癡呆的大法。

5 結語

越來越多的研究表明腸道微生物區系在調節大腦功能障礙方面起到一定作用，因為腸道微生物區系調節神經系統發育、應激反應、循環系統和晝夜節律。近年來，研究者對腸道微生物區系在調節大腦健康中的作用取得較大進展，且對嚙齒動物模型的研究拓展了微生物區系-腸道-腦軸的概念。目前尚不清楚小腸和大腸中的微生物區系以及腸腔和粘膜中的微生物區系對微生物區系-腸道-腦軸的貢獻是否相同，應當通過采取適當的干預措施尤為重要，因為不同治療的目標部位不同，以確定不同地點的群落對腸道-腦軸的潛在貢獻，旨在恢復正常腸道微生物區系和腸道內穩態的治療與改善神經反應有相關性，確定腸道微生物區系的改變可以提供一個臨床指標，并有助于診斷患有認知功能障礙的患者，更加準確地治療VaD，改善人民的生活質量。