宮頸人乳頭瘤病毒感染現狀及其疫苗的應用現狀分析

龔鸞，任雪英

(1.長治醫學院，山西 長治 046000；2.長治醫學院附屬和濟醫院婦科，山西 長治 046000)

0 引言

根據國際癌癥研究機構(International Agency for Research on Cancer，IARC)編制的2018年全球癌癥統計數據報告稱，宮頸癌是世界第四大常見癌癥，2018年新增病例569，847例，死亡311，365例[1]。人類乳頭瘤病毒(HPV)是宮頸癌及其前驅疾病的致病因子。宮頸的癌前病變包括宮頸上皮內瘤變、宮頸原癌，其中宮頸上皮內瘤變(cervical intraepithelial neoplasia，CIN)分為低級別病變(CINⅠ)、高級別病變(CINII及CINIII)。不同亞型導致宮頸病變的可能性不盡相同，且有地區差異性。近年來，HPV疫苗研究取得了很大進步，成為目前研究熱點。HPV預防性疫苗已經獲得食品藥品監督管理局(Food and Drug Administration，FDA)批準上市，但預防性疫苗對于已經感染的患者是無效的；治療性疫苗是未來治療宮頸癌的重要方法，但目前還在實驗階段。因此，宮頸癌有望成為可以預防的癌癥，為廣大女性迎來希望的曙光。及早的認識人乳頭瘤病毒感染現狀，并制定相應的治療、預防方法對患者有重大意義。本論文圍繞宮頸人乳頭瘤病毒感染現狀及其疫苗的應用現狀進行綜述。

1 人乳頭瘤病毒基本情況

人乳頭瘤病毒是乳頭病毒科的成員之一，是一種小(8KB)、無包膜的雙鏈DNA病毒。HPV基因組編碼六種早期調節蛋白(E1、E2、E4、E5、E6和E7)和兩種晚期結構蛋白(L1和L2)[2]。HPV有感染皮膚和粘膜上皮細胞的傾向[3]。人乳頭瘤病毒感染與廣泛的病理有關。HPV是良性皮膚疣和青少年呼吸道乳頭狀瘤病的病因，同樣也是低度鱗狀上皮內病變、高度鱗狀上皮內病變(癌的前兆)和浸潤性癌的致病因素[4]。德國病毒學家哈拉爾德·祖爾·豪森(Harald Zur Hausen)在20世紀70年代第一個描述了人乳頭瘤病毒與宮頸癌的關聯[5-6]。現在人們了解到，HPV在宮頸癌的發展過程中是必要的，也與外陰、陰道、陰莖、肛門和口咽癌有關[7-8]。

HPV有200多種類型[9]，根據其致癌潛力分為高風險組和低風險組[10]。雖然大多數人乳頭瘤病毒(HPV)感染不會引起癥狀并自發消退，但持續感染致癌型HPV，即高危HPV，其可能會導致癌前病變和癌癥。國際癌癥研究機構(IARC)的最新分類將12種HPV類型定義為對人類致癌，即HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58和59[11]。其中，HPV16和HPV18因其最高的致癌能力而脫穎而出[12]。

1.1 宮頸HPV感染的過程

子宮頸指的是子宮下部約 3cm 左右的窄長圓柱體，由于子宮頸陰道部的上皮細胞為鱗狀上皮細胞，而頸管內部是柱狀上皮細胞，兩種細胞在該處相互移行，就容易受損、發炎以及病毒侵襲，因此該處就會由于感染 HPV 病毒而形成增生，進而隨著病情的發展成為宮頸癌。即由宮頸的不典型增生到癌，最終發展為浸潤癌，從前期損害到宮頸原位癌的整個發病過程約為10年左右。這個過程可以分為四個階段：人乳頭瘤病毒感染、低度宮頸病變CINI、高度宮頸病變(CINII及CINIII)和浸潤型宮頸癌。所以，篩查宮頸癌的目的在于早期發現的癌前病變并給予處理。

1.2 宮頸HPV感染基因型分布特點

根據由ICO / IARC更新至2015年，并由IARC發表有關于HPV與癌癥的出版物及Meta分析表明，HPV16一直是世界所有區域中最流行的基因型，在60.5%的宮頸癌病例中檢出，在非洲為49.0%，在歐洲為58.8%[13-14]。按照特定的等級順序，流行的HPV類型是HPV 18/45/31/33/52/58，不同地區之間存在差異。此外，HPV16在鱗狀細胞癌中的檢出率(61.7%)高于腺癌(50.0%)，而HPV18和HPV45在腺癌中的檢出率(分別為32.3%和11.9%)高于鱗癌(8.3%和5.4%)[14]。

HPV16也是最常見的致癌類型，在細胞學正常的婦女中檢測占比約3.2%，其次是HPV18(1.4%)、HPV52(0.9%)、HPV31(0.8%)和HPV58(0.7%)，并且也觀察到HPV排名的地區差異[13,15]。

宮頸癌前病變婦女中的HPV感染率隨著病變嚴重程度的增加而增加[16]。同樣根據由ICO / IARC更新至2015年，并由IARC發表有關于人乳頭瘤病毒與癌癥的出版物及Meta表明，HPV在全球52.5%的ASCUS病變、74.8%的低度宮頸病變(CINⅠ)和88.9%的高度宮頸病變(CINII及CINIII)中檢出。在疾病的所有階段中，HPV16是最常見的檢測到的基因型。HPV16在低度宮頸病變中的檢出率為19.3%，在高度宮頸病變中的檢出率為45.1%。從正常細胞學到宮頸癌，HPV16型以及HPV18型和HPV45型的患病率顯著增加，證實了它們比其他類型的HPV具有更高的致癌潛力，并在感染這些類型后增加了長期癌癥風險[17]。

在對中國人乳頭瘤病毒基因型分布特點研究中有研究表明，除HPV16 型之外，中國地區HPV 感染的其他主導型別為HPV52 和58 型，合計占人群高危型感染的30 %以上[18]。在CINII及更嚴重的宮頸病變中，HPV52 和58 也是除了HPV16 型之外的主導型別，其感染優勢明顯高于HPV18 型[18]。這個結論在中國女性子宮頸HPV型別分布的Meta 分析以及其他匯總分析中也被證實[19-21]。

2 HPV疫苗的應用現狀

宮頸癌綜合防治由一級預防(避免人乳頭瘤病毒的感染)、二級預防(癌前病變的篩查和治療)、三級預防(浸潤性宮頸癌治療)和姑息治療組成。宮頸癌的一級預防是通過避免HPV感染來實現的。戒除性生活、一夫一妻制或使用避孕套，這些都不能提供100%的保護，但可以減少HPV感染。而宮頸癌有效的一級預防有賴于接種HPV疫苗。

自2006年以來，預防性HPV疫苗已在全球范圍內逐步推出。大型III期隨機臨床試驗和許可后研究和試驗已證明疫苗在預防HPV感染和癌癥前驅病變方面具有高效、有效和安全的記錄[22-25]。目前，有三種HPV疫苗(二價、四價和九價)可以商業化。這三種疫苗都含有HPV16/18的病毒樣顆粒(virus-like particles，VLPs)。四價和九價疫苗也含有HPV6/11的VLP。九價疫苗還可以預防HPV31/33/45/52/58[26]。

二價、四價和九價HPV疫苗分別于2007年、2006年和2014年獲得許可。四價HPV疫苗用于預防9-26歲女性和男性的生殖器疣、癌前病變或異常增生以及宮頸癌[27]。九價HPV疫苗覆蓋了另外5種HPV類型，并被批準用于預防9-45歲的女性和男性的生殖器疣、癌前病變或發育不良病變以及宮頸癌、外陰癌、陰道癌和肛門癌[28]。

二價疫苗對31、35和45型HPV表現出高度的交叉保護，不論其保護的基因型，對CINIII的保護效率達93%[24]。這種交叉保護最近在蘇格蘭的觀測研究中得到證實[29]。四價疫苗則有更強的交叉保護，最值得注意的是對31型疫苗的交叉保護[30]。從公共衛生的角度來看，這三種疫苗在預防主要由HPV16和HPV18引起的宮頸癌方面提供了相當的免疫原性、效力和有效性[31]。根據不同癌癥部位的基因型歸屬，現有疫苗可以預防高達90%的HPV相關癌癥[32-34]和相關的癌前病變。

迄今為止，全世界已經接種了2億多劑預防性HPV疫苗[35]。越來越多的證據證實了疫苗的安全性，美國疾病預防與控制中心(Centers for Disease Control and Prevention，CDC)，持續12年的上市后監測和研究發現，HPV疫苗的安全性良好[36]。來自美國疫苗安全數據鏈接( vaccine safety data，VSD)的數據顯示，2006年8月至2009年10月，通過監測約60萬劑4價疫苗接種后不良反應，無證據表明疫苗與暈厥、靜脈血栓栓塞、格林-巴利綜合征、中風、過敏反應或癲癇發作有統計學上的相關性[36]。

然而，也出現了一系列的安全問題，如注射部位的手臂疼痛、發紅或腫脹、發燒、頭痛或感到疲倦、惡心以及肌肉或關節疼痛。最近有證據表明，HPV感染可能影響生殖鍵康和生育[37]。但又有研究表明接種HPV疫苗后的胎兒不良事件主要與自發性流產有關，而疫苗似乎不會增加流產的發生，在懷孕期間、孕周或受孕后立即接種HPV疫苗與不良妊娠結局的風險無關[38-40]。鑒于目前沒有足夠的證據表明HPV疫苗對孕婦的安全性，所以不建議孕婦接種HPV疫苗，但哺乳婦女可以接種疫苗[41]。

目前，這三種疫苗已得到廣泛應用，并有效預防了靶向類型引起的HPV感染。然而，仍然有相當多的人口患有高危HPV感染和相關疾病。這方面有一些限制性因素。首先，限制疫苗接種的主要因素是人口覆蓋率和全球疫苗接種量不足。由于缺乏實施有效疫苗接種和篩查計劃的資源，發展中國家遭受HPV感染和惡性腫瘤的最大負擔[42]。因此，許多女性只有在超過CINI或患上癌癥時才能檢測到感染。此外，疫苗的高價格使它們無法滿足低收入人群的需求。到2016年年中，只有8%的低收入到中等收入國家引進了HPV疫苗，而高收入國家的這一比例為71%[43]。冷鏈等疫苗的冷藏也限制了發展中國家的大規模部署，這可以通過凍干制劑或熱穩定性膠囊制劑來解決[44]。其次，現已成功地開發出了幾種預防性疫苗，對健康者可以預防疾病的發生，對獲得HPV感染及二次感染的患者也有很好的預防作用，但它們無法清除既定的HPV感染和治療HPV感染相關疾病。需要能夠誘導針對E6和E7蛋白的細胞介導的免疫反應并清除感染細胞的治療性疫苗。

HPV預防性疫苗旨在誘導針對晚期靶蛋白L1或L2的體液免疫，最終導致抗體誘導和抗原中和。與預防性疫苗相比，治療性疫苗的主要目的是消除HPV引起的癌前病變和持續感染。早期蛋白E6和E7在HPV感染和大多數宮頸癌及癌前病變中持續表達，而在正常組織中不表達。更重要的是，E6和E7的持續表達對癌細胞惡性表型的誘導和維持至關重要，因此E6和E7是發展HPV感染及相關疾病抗原特異性免疫治療的理想靶蛋白。在過去的二十年里，針對E6、E7和其他病毒抗原的各種治療性HPV疫苗得到了廣泛的研究，包括基于活載體的疫苗、基于核酸、蛋白質、肽的疫苗和基于細胞的疫苗[45]。

3 展望

人乳頭瘤病毒與宮頸癌及其癌前病變的關系已趨于明了，而HPV基因分型在不同地域、不同類型的宮頸病變有不同的分布特點，通過對HPV基因型分布特點進行研究，有助于科學制定個體化預防及診療方案。

人類乳頭瘤病毒(HPV)疫苗問世10年來，在預防約95%的接種人群持續感染癌前病變方面顯示出了有效性和安全性。并且2020年11月17日，世衛組織正式啟動加速消除宮頸癌的全球戰略，該戰略的目標是2030年所有國家實現90%的HPV疫苗接種覆蓋率、70%的篩查覆蓋率和90%的治療覆蓋率[46]。故HPV疫苗的更廣泛甚至全面的應用有望在各國的努力下獲得實現。目前治療性疫苗還在臨床試驗研究階段，仍有很多困難需要解決，但我們有理由相信，隨著各國研究人員的努力，宮頸癌疫苗會不斷有新的突破，終將踏上新的里程，治療性疫苗有望成為治療并清除宮頸癌的疫苗。