二肽基肽酶-4抑制劑改善糖尿病患者心血管疾病預后 研究進展

宋朕，王超

(1.承德醫學院，河北 承德 067000；2.保定市第一中心醫院CCU，河北 保定 071000)

0 引言

眾所周知，2型糖尿病(T2DM)是一種以高血糖為特征的慢性心臟代謝疾病，與心肌梗死、中風、心力衰竭和心血管死亡的風險增加有關。鈉-葡萄糖協同轉運體-2 (SGLT-2)抑制劑、胰高血糖素樣肽-1受體激動劑(GLP-1RA)和二肽基肽酶-4 (DPP-4)抑制劑是三種新型降糖藥物。多項評估SGLT2抑制劑或GLP-1RA心血管效應的薈萃分析表明，這兩種藥物都降低了心血管事件的風險[1,2]，且SGLT-2抑制劑比GLP-1RA在更大程度上降低心力衰竭風險[3]。近年來，針對不同DPP-4抑制劑對心血管系統的影響進行了多項臨床試驗，但結果好壞參半，因此就DDP-4抑制劑改善糖尿病患者心血管疾病預后展開綜述，討論DPP-4抑制劑在心血管疾病中的應用前景。

1 DDP-4抑制劑降糖機制

胃腸道激素胰高血糖素樣肽-1 (GLP-1)和葡萄糖依賴性胰島素多肽(GIP)分別由腸粘膜的內分泌L-細胞和k-細胞在餐后分泌。GLP-1和GIP的促胰島素作用產生的胰島素約占餐后胰島素分泌的60%。值得注意的是，腸促胰島素作用在T2DM中減弱。其原因可能是高血糖通過減慢胃排空速度，顯著降低餐后GIP和GLP-1的水平[4]。GLP-1在T2DM高血糖狀態下仍能刺激胰島素分泌，并通過皮下或靜脈注射外源性GLP-1可在高血糖條件下恢復腸促胰島素作用，并產生足夠的胰島素反應。而DPP-4負責GLP-1的降解。因此，DPP-4抑制劑通過抑制DPP-4的降解，進而維持GLP-1的水平，從而達到降低血糖的目的。

2 DPP-4抑制劑對心血管及心衰住院影響的相關臨床試驗

沙格列汀[5]、阿格列汀[6]、西格列汀[8]和利格列汀[9-11]已經在心血管事件高風險的T2DM患者中進行了大規模前瞻性的臨床試驗。四種列汀對心血管死亡、心肌梗死或卒中方面綜合影響均為中性，但是沙格列汀與安慰劑相比增加了心衰住院的風險[5]，阿格列汀在近期急性冠脈綜合征的T2DM的患者中，在隨機分組后因心力衰竭死亡的風險是高的[7]。因此美國食品與藥品管理局就沙格列汀與阿格列汀針對心衰患者發出了警告。維格列汀并沒有進行專門的心血管結果試驗，不過相關的一些研究得出了與其他DDP-4抑制劑相同的結論[12]。

2.1 沙格列汀—SAVOR-TIMI 53試驗

該研究將16，492例心血管事件高危的T2DM患者，隨機接受沙格列汀或安慰劑治療，平均隨訪2.1年。沙格列汀并沒有增加心血管死亡、心肌梗死或卒中事件的發生，但是它傾向于增加已經存在心力衰竭患者的心衰住院率[5]。可以發現沙格列汀在心血管死亡、心肌梗死或卒中事件的作用為中性，但增加了心衰住院的風險。因此，美國食品與藥品管理局發布了一個安全警報，建議心力衰竭患者停用沙格列汀。

2.2 阿格列汀—EXAMINE試驗

該研究隨機分配5380例近期ACS的T2DM患者，隨訪時間長達40個月(中位數為18個月)。心血管死亡、心肌梗死或卒中事件發生在阿格列汀組305例和安慰劑組316例，阿格列汀與安慰劑相比主要不良心血管事件的發生率沒有增加[6]。在EXAMINE試驗中評估了因心力衰竭入院的情況，對檢驗數據的進一步分析發現，隨機分組后發生的額外的非致命性心血管事件(特別是因心衰住院)與心血管死亡風險增加相關，而阿格列汀和安慰劑之間發生心血管死亡的風險相似[7]。因此，美國食品與藥品管理局建議心衰患者應考慮停用阿格列汀。

2.3 西格列汀—TECOS試驗

該研究隨機分配14，671例T2DM患者，在他們現有的治療中添加西格列汀或安慰劑治療，平均隨訪3.0年。西格列汀在主要的心血管死亡、心肌梗死或卒中方面與安慰劑相當，而且兩組的心力衰竭住院率無差異[8]。可以發現，西格列汀在T2DM患者中不良心血管事件及因心力衰竭住院的風險均是中性的，而且是安全的。

2.4 利格列汀- CARMELINA試驗/CAROLINA試驗

CARMELINA試驗將6991例具有高心血管和腎病風險的T2DM患者隨機分配接受利格列汀或安慰劑加常規治療，平均隨訪2.2年。心血管死亡、心肌梗死或卒中事件發生在利格列汀組434例和安慰劑420例。利格列汀與安慰劑相比，在心血管死亡、心肌梗死或卒中方面具有非劣風險[9]。利格列汀與安慰劑進行的心力衰竭和相關結局的二次分析，利格列汀對心衰住院的發生率、心血管死亡或復發心衰住院事件的風險均沒有影響[10]。

CAROLINA試驗將6042例心血管事件高風險(定義為：已記錄的動脈粥樣硬化性心血管疾病，多種心血管危險因素，70歲以上及存在微血管并發癥的證據)的T2DM患者，除常規治療外，患者隨機添加利格列汀或格列美脲治療，平均隨訪6.3年。心血管死亡、心肌梗死或卒中事件發生在利格列汀組356例和格列美脲組362例，利格列汀沒有降低心血管死亡、心肌梗死或卒中的風險[11]。綜上，兩項試驗均表明利格列汀在T2DM患者中不良心血管事件及因心力衰竭住院的風險是中性的，但該兩項實驗為正在進行實驗，需要后續結果的公布綜合評判。

2.5 維格列汀

一項大型的薈萃分析，從40項雙盲，隨機對照III期和IV期維格列汀研究中收集了患者的數據。9599例接受了維格列汀和7847例接受安慰劑或非維格列汀治療。維格列汀與心血管死亡、心肌梗死或卒中風險增加無關，也不會增加心力衰竭的風險[12]。

3 DDP-4抑制劑對心血管影響的機制

動物模型研究支持抑制DPP-4抑制劑對改善內皮功能和血壓有良好作用[13]，與在動物中的積極作用相反，DPP-4抑制劑對人的內皮功能的影響一直不一致。

3.1 DDP-4抑制劑對血管功能的影響

一項隨機對照研究，利格列汀對T2DM患者大血管功能無影響，但能顯著改善空腹狀態下的微血管功能[14]。另外一項實驗證明，西格列汀對血管內皮功能無影響[15]。

3.2 DDP-4抑制劑對動脈粥樣硬化的影響

動物實驗模型證明，DDP-4抑制劑可以減少動脈粥樣硬化[19]，但前面提到的幾項大型前瞻性DDP-4抑制劑對心血管影響的實驗結果卻是中性的。

3.3 DDP-4抑制劑對血壓的影響

在血壓方面，維格列汀可以通過調節血管內皮生長因子降低血壓[16]。一個明顯的解釋是，降壓的效果的量級較小(1-3 mmHg)尤其是作為次要終點時，可能不容易觀察到。事實上，對已發表的DPP-4抑制劑數據進行的大型薈萃分析并不支持對血壓的影響[17]。

3.4 DDP-4抑制劑對心功能的影響

DPP-4抑制劑在心力衰竭的壓力超載模型已經被一致證明可以改善心室重構以及改善心力衰竭的嚴重程度[18]。同樣，通過藥物和遺傳抑制DPP-4可以逆轉糖尿病舒張期左心室功能障礙和壓力超負荷引起的左心室功能障礙[18]。但SAVORTIMI 53試驗[5]和EXAMINE試驗[7]卻得出不一致的結果。

3.5 DPP-4抑制劑對主要心血管事件缺乏益處的原因，

理論上可能與這些具有里程碑意義的試驗的隨訪時間相對較短有關。然而，這種可能性似乎不太可能，因為同等時間內，使用GLP-1RA(也可通過GLP-1途徑增強信號)治療降低了發生動脈粥樣硬化性缺血性事件的風險。在動物實驗研究，增強GLP-1的作用可以抑制斑塊生長和修飾斑塊組成，來抑制斑塊進展并促進斑塊穩定[20]。然而，DPP-4抑制劑可能沒有這種作用，因為這些藥物主要增強胃腸道中GLP-1的水平，對體循環中的GLP-1受體影響不大。此外，DPP-4抑制劑增強了基質細胞衍生因子-1(SDF-1)的作用，SDF-1是一種促進斑塊生長和不穩定的促炎性趨化因子。DPP-4抑制劑對內源性SDF-1的增強可能會抵消GLP-1信號增強對動脈粥樣硬化缺血性事件的作用[20]。

4 小結與展望

糖尿病患者易發生血管病變和隨后的心血管疾病，這仍然是這些患者死亡和殘疾的主要原因。DPP-4抑制劑被廣泛應用于T2DM，已被證實安全且副作用小。盡管存在一些爭議，但大多數臨床和實驗研究的證據表明，DPP-4抑制劑可能對心血管有潛在的有利影響，它們對心血管疾病的額外治療作用將對糖尿病和各種心血管并發癥患者具有前瞻性應用價值。由于目前臨床試驗數量少、短期、藥物特異性的限制，需要長期臨床試驗才能確定其對心血管疾病的確切影響。