年輕女性ⅠA1～ⅡB 期宮頸癌盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)因素的分析和預測

鎮(zhèn)瀾，鄭祥欽，宋建榕，蘇彥釗，陳玲思，陳宏

1.福建省婦幼保健院/福建醫(yī)科大學附屬醫(yī)院，婦產(chǎn)科，福建福州 350001；2.福建醫(yī)科大學省立臨床醫(yī)學院（福建省立醫(yī)院）神經(jīng)內(nèi)科，福建福州 350001

宮頸癌是最常見的婦科惡性腫瘤， 發(fā)病率和病死率均占全球女性惡性腫瘤的第4 位， 其世標率分別為13.1/10 萬、6.9/10 萬，在中、低等人類發(fā)展指數(shù)的國家和地區(qū)， 宮頸癌的發(fā)病率和病死率占到女性惡性腫瘤的第2 位，其世標率分別為18.2/10 萬、12.0/10 萬[1]。 宮頸癌發(fā)病率占中國女性惡性腫瘤的第6 位， 發(fā)病率為15.4/10 萬，世標率為10.7/10 萬，其病死率占中國女性惡性腫瘤第8 位，病死率為6.9/10 萬，世標率為4.4/10萬[2]。 早期宮頸癌轉(zhuǎn)移的主要途徑之一是經(jīng)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移后宮頸癌患者5 年生存率明顯下降[淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移51.6% vs 92.2% 無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（P＜0.05）][3], 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移也是宮頸癌術(shù)后放化療的指征之一[4]。 既往許多文獻探討影響總年齡段（包括所有年齡）宮頸癌患者盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高危因素， 但是少見文獻單獨研究年輕女性宮頸癌盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高危因素。 王偉等[5]分析從2004 年1 月—2016 年12 月期間的中國11 省市37 家三級甲等醫(yī)院的IA2～ⅡA2 宮頸癌患者， 發(fā)現(xiàn)年輕宮頸癌患者數(shù)逐年增加，Sakakibara 等[6]研究發(fā)現(xiàn)40 歲以下宮頸癌患者3 年死亡風險明顯高于40 歲及以上宮頸癌患者(HR=3.67, 95% CI=1.06～12.7),故該文回顧性分析2012 年1 月—2019 年10 月期間收治于福建省婦幼保健院的169 例年輕宮頸癌患者， 探討盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高危因素，為指導臨床實踐提供參考。 報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集收治于福建省婦幼保健院且年齡≤40 歲的宮頸癌患者的臨床病理資料。 已經(jīng)患者及其家屬同意，且經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準。 研究對象納入標準: ①術(shù)后病理確診為宮頸癌，病理類型只包括鱗癌、腺癌；②FIGO分期(2009 年)為ⅠA1～ⅡB 期，其中ⅠA1 期存在淋巴脈管間隙浸潤；③宮頸癌首次治療在該院進行，并完成手術(shù)治療，術(shù)前無放療、化療病史；④行廣泛性子宮切除術(shù)聯(lián)合盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)和（或）腹主動脈旁淋巴結(jié)取樣；⑤臨床資料完整，包括有詳細的術(shù)中淋巴結(jié)清掃情況記錄及術(shù)后淋巴結(jié)病理結(jié)果等。 排除標準：①合并其他惡性腫瘤；②合并可導致血紅蛋白、淋巴細胞或者血清白蛋白水平明顯改變的其他疾病，如血液系統(tǒng)疾病、消耗性疾病、免疫系統(tǒng)疾病、肝功能不全等；③精神障礙而無法取得該研究所需要完整資料的患者。 最終納入研究患者169 例。

1.2 方法

收集符合標準的宮頸癌患者的該研究所需要的所有臨床病歷資料，包括年齡、盆腔淋巴結(jié)病理結(jié)果、病理類型、臨床分期、腫瘤長徑、脈管癌栓、肌層浸潤、宮旁浸潤、切緣情況、血常規(guī)淋巴細胞比例、血紅蛋白水平、血清白蛋白水平等。 前述各種因素需要單因素分析的因素中，參考文獻結(jié)果，對計量資料嘗試不同劃分標準，之后轉(zhuǎn)成計數(shù)資料，然后一一用單因素分析，選出P值最小的劃分組列在下方表格中。 盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率(pelvic lymph node metastasis rate，PLNMR) (%) = 盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性病例數(shù)/盆腔淋巴結(jié)切除病例總數(shù)×100.00%。

1.3 統(tǒng)計方法

采用SPSS 21.0 統(tǒng)計學軟件分析數(shù)據(jù)，計量資料用（）表示，計數(shù)資料采用頻數(shù)與百分比(%)表示，組間差異比較用χ2檢驗，采用Logistic 回歸模型進行相關(guān)分析，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 患者臨床病歷資料

患者年齡范圍為24～40 歲， 盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者平均年齡為（35.03±4.12）歲，盆腔淋巴結(jié)未轉(zhuǎn)移患者平均年齡為（35.89±3.69）歲。 169 例IA1～ⅡB 期宮頸癌患者總的PLNMR 為21.30%（36/169）。 其中， ⅠA1 期的PLNMR 為50.00%（1/2）， ⅠA2 期的PLNMR 為0.00%（0/7），ⅠB1 期的PLNMR 為12.90%（12/93），ⅠB2 期的PLNMR 為31.43% （11/35）， ⅡA1 期 的PLNMR 為30.77%（4/13），ⅡA2 期的PLNMR 為36.36%（4/11），ⅡB 期的PLNMR 為50.0%（4/8）， 除了ⅠA1 期， 總體來說，患者PLNMR 隨著臨床期別增加而增加。

2.2 影響宮頸癌盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能因素的單因素分析

資料中選擇的10 個因素經(jīng)過分類后均為計數(shù)資料，經(jīng)過分析結(jié)果顯示，其中II 期、腫瘤長徑＞4 cm、脈管癌栓、肌層浸潤、宮旁浸潤組盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率更高，而血紅蛋白濃度＞100 g/L 組盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率更低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。 雖然血清白蛋白≤35 g/L 組與血清白蛋白＞35 g/L 的盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率差異無統(tǒng)計學意義（P=0.058），但其P 值接近0.05。 見表1。

表1 年輕女性宮頸癌盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)因素的單因素分析

表2 年輕女性宮頸癌盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)因素的多因素分析

2.3 多因素分析進一步篩選有影響的因素

圖1 披宮頸癌患者盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)因素預報模型的ROC 曲線

把前述經(jīng)過單因素分析后差異有統(tǒng)計學意義的6個因素以及血清白蛋白這個因素用logistic 回歸分析，篩選出對年輕宮頸癌患者盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有影響的因素，結(jié)果顯示腫瘤長徑＞4 cm、脈管癌栓、肌層浸潤、宮旁浸潤是盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高危因素（OR=2.659、3.004、2.473、18.444），而血紅蛋白濃度＞100 g/L 是盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的低危因素（OR=0.251）。 見表2。

2.4 Logistic 回歸方程與預報模型ROC 曲線下面積

最終得到的Logistic 回歸方程為：In [P/(1-P)]= -6.926+0.978×3+1.1×4+0.906×5 +2.915×6-1.384×9，該模型對訓練樣本預測的一致百分率為81.1%，Hosmer-Lemeshow 檢驗（P=0.835），見表3。 該預報模型的ROC曲線下面積為0.825（P＜0.001），見表4、圖1。 可認為該模型擬合優(yōu)度良好，預報能力良好。

表3 預報模型的Hosmer-Lemeshow 檢驗

表4 預報模型的ROC 曲線分析結(jié)果

3 討論

宮頸癌FIGO 分期（2009 年）是基于臨床婦科檢查，而非手術(shù)病理分期，雖然淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移不影響其分期，但淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況可以為宮頸癌術(shù)后制訂治療方案和評估宮頸癌預后提供依據(jù)。既往文獻表明總年齡段宮頸癌患者盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移常見的影響因素為肌層浸潤[7-9]、脈管癌栓[7-10]、臨床分期[10]、腫瘤長徑[8-10]、宮旁浸潤[8-9]、貧血[11]等，但是對于具體某個因素時，前述不同文獻有不同結(jié)果，即某因素在一篇文獻中為高危因素，但在另一篇文獻中卻不為高危因素， 因此該研究除了納入前述因素，并且還納入病理類型、切緣情況。 考慮到出現(xiàn)惡性腫瘤時會影響患者營養(yǎng)狀態(tài)， 故除了納入血紅蛋白這個因素外，還納入其他兩種表示營養(yǎng)狀態(tài)的指標：淋巴細胞比例和血清白蛋白水平。

在單因素分析中，對于同一因素中的不同分組，該文只是在表1 中列出差異有統(tǒng)計學意義或者P 值接近0.05 的分組。 該文將臨床分期分為Ⅰ期和Ⅱ期組、ⅠA1期～ⅠA2 期、 ⅠB1 期～ⅠB2 期和ⅡA1～ⅡB 組、 ⅠA1期～ⅡA1 期和ⅡA2～ⅡB 組，以及ⅠA1 期～ⅡA2 期和ⅡB 組， 并分別進行單因素分析， 結(jié)果顯示P=0.013、0.040、0.025、0.064 （除了Ⅰ期和Ⅱ組資料統(tǒng)計結(jié)果，其他分組資料統(tǒng)計結(jié)果均未在表1 中列出）。 將腫瘤長徑分為≤2 cm 和＞2 cm 組、≤3 cm 和＞3 cm 組、 以及≤4 cm和＞4 cm 組， 并進行單因素分析， 結(jié)果顯示P=0.019、＜0.001、＜0.001 （除了≤4 cm 和＞4 cm 組資料統(tǒng)計結(jié)果，其他分組資料統(tǒng)計結(jié)果均未在表1 中列出）。 將血紅蛋白分為≤100 g/L 和＞100 g/L 組、≤110 g/L 和＞110 g/L組、≤120 g/L 和＞120 g/L 組， 經(jīng)過單因素分析，P=0.004、0.126、0.582 （除了≤100 g/L 和＞100 g/L 組資料統(tǒng)計結(jié)果， 其他分組資料統(tǒng)計結(jié)果均未在表1 中列出）。 將淋巴細胞比例分為≤20%與＞20%組、≤25%與＞25%組以及≤30%與＞30%組，并進行單因素分析，結(jié)果顯示P=0.761、0.372、0.116 （除了≤30%與＞30%組資料統(tǒng)計結(jié)果， 其他分組資料統(tǒng)計結(jié)果均未在表1 中列出）。將血清白蛋白分為≤35 g/L 與＞35 g/L 組、≤40 g/L與＞40 g/L 組，并進行單因素分析，結(jié)果顯示P=0.058、0.149。 雖然血清白蛋白≤35 g/L 與＞35 g/L 組的盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率差異無統(tǒng)計學意義 （P=0.058），P 值接近0.05，故后續(xù)仍把它放入多因素分析。 其他因素經(jīng)過單因素分析，還有存在脈管癌栓組、存在肌層浸潤組、存在宮旁浸潤組的盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高于相應分組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

由于未見其他文獻用多因素分析找出影響年輕宮頸癌患者盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)因素并算出其OR 值，故該研究算出各個有意義因素OR 值后，對比的其他文獻的OR 值都是來自總年齡段的患者， 以下不一一說明。 將單因素分析差異有統(tǒng)計學意義的因素:臨床分期（取Ⅰ期和Ⅱ期組）、腫瘤長徑（取≤4 cm 和＞4 cm 組）、脈管癌栓、肌層浸潤、宮旁浸潤、血紅蛋白（取≤100 g/L和＞100 g/L 組）以及P=0.058 的血清白蛋白濃度（取≤35 g/L 與＞35 g/L 組）納入Logistic 回歸分析。結(jié)果顯示，腫瘤長徑＞4 cm 為年輕宮頸癌盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高危因素（OR=2.659），但小于李素玉等[10]（OR=2.903）以及F Yu 等[9]（OR=4.316）的研究結(jié)果，這可能提示腫瘤長徑＞4 cm 對年輕宮頸癌患者盆腔淋巴結(jié)影響更小。 脈管癌栓為宮頸癌盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高危因素 （OR=3.004），但小于李素玉等（OR=4.935）、關(guān)德鳳等[7]（OR=73.822）、余慧等[8]（OR=4.306）、F Yu 等（OR=6.167）以及Gabriella Ferrandina 等[12]（OR=4.302）的研究結(jié)果，這可能提示存在脈管癌栓對年輕宮頸癌患者盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移影響更小。 存在肌層浸潤為宮頸癌盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高危因素（OR=2.473），但小于余慧等（OR=4.452），Nanthamongkolkul K 等[13]（OR=3.5）以及F Yu 等（OR=3.464）的研究結(jié)果， 這可能提示存在肌層浸潤對年輕宮頸癌患者盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移影響更小。存在宮旁浸潤為宮頸癌盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高危因素（OR=18.444），明顯高于余慧等（OR=2.983）、Nanthamongkolkul K 等（OR=5.8）及F Yu等（OR=8.507）的研究結(jié)果，這很可能提示存在宮旁浸潤對年輕宮頸癌患者盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有明顯影響。 而血紅蛋白＞100 g/L 為宮頸癌盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的低危因素（OR=0.251），小于陸婕等[14]的研究結(jié)果（≥110 g/L vs ＜110 g/L，OR=0.617）,這可能提示血紅蛋白＞100 g/L 時對年輕宮頸癌患者盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移影響更小。

該文進一步得到宮頸癌盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預報概率的Logistic 回歸方程為：In [P/(1-P)]= -6.926+0.978×3+1.1×4+0.906×5+2.915×6-1.384×9，該模型對訓練樣本預測的一致百分率為81.1%， 該預報模型的ROC 曲線下面積為0.825，可認為該模型擬合優(yōu)度良好，故可認為腫瘤長徑、脈管癌栓、肌層浸潤、宮旁浸潤、血紅蛋白為預測年輕宮頸癌患者是否存在盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相對最優(yōu)因素。 在該預報模型的ROC 曲線下面積為0.825情況下，這個Logistic 回歸方程的意義在于，在宮頸癌術(shù)后算出某個年輕患者盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移概率， 并可與實際獲得的淋巴結(jié)病理結(jié)果對比， 對于術(shù)中盆腔淋巴結(jié)清掃效果不理想的病例有提醒作用，可減少漏診率，改善這類患者預后。

綜上所述，根據(jù)收集資料的分析顯示，腫瘤長徑＞4 cm、存在脈管癌栓、存在肌層浸潤、存在宮旁浸潤為年輕宮頸癌患者盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高危因素， 而血紅蛋白＞100 g/L 為年輕宮頸癌患者盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的保護因素，其中相對總年齡段患者來說，腫瘤長徑＞4 cm、存在脈管癌栓、 存在肌層浸潤可能更不易出現(xiàn)盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移， 而宮旁浸潤很可能更容易出現(xiàn)盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。 利用上述的預報概率模型可以大致預測出具體某個年輕宮頸癌患者盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移概率， 該預報概率模型的ROC 曲線下面積達到0.825， 預報能力良好。除了前述5 個因素為影響年輕宮頸癌患者盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)因素外， 該文所闡述其他因素是否為影響年輕宮頸癌盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)因素， 還需要大樣本、多中心進一步研究。