恩替卡韋聯合微生態制劑治療乙型肝炎肝硬化患者的臨床效果分析

陳小琴

福建省三明市永安總醫院感染科，福建三明 366000

慢性乙型肝炎是由乙肝病毒感染導致彌漫性肝損害，其中全世界乙型肝炎病毒感染20 億人次，其中有17%患者轉變為慢性感染[1]。 慢性乙型肝炎患者體內病毒持續復制，不斷進展下會形成肝硬化。 待患者進入肝硬化后會出現一系列嚴重并發癥，如感染、上消化道出血、肝性腦病等并發癥，甚至會誘發肝癌。 因此臨床治療乙型肝炎肝硬化時，需有效抑制病毒的復制，調節機體免疫功能、抗氧化、抗纖維化等對癥治療。 但部分患者規范抗病毒治療后，仍出現肝纖維化進展情況，說明仍有其他因素促使肝纖維化進展。 有研究[2]發現，慢性乙型病毒感染后患者常伴有內分泌紊亂， 體內內毒素不斷吸收進而加重病情。 因此調節體內微生態對肝硬化的優勢受到臨床重點關注。 方便選取2017 年1 月—2019 年6 月期間該院科室收治的85 例乙型肝炎肝硬化患者作為研究對象， 現該研究就對乙型肝炎肝硬化患者采用恩替卡韋聯合微生態制劑治療進行探討，旨為臨床治療提供依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

方便選取該院科室收治的85 例乙型肝炎肝硬化患者，按不同治療方法分為兩組，即對照組42 例，男28例，女14 例；年齡28～70 歲，平均年齡（49.17±6.25）歲；病程1～14 年，平均（6.91±2.48）年。 觀察組43 例，男27例，女16 例；年齡28～72 歲，平均年齡（50.49±6.32）歲；病程1～15 年，平均（7.18±2.45）年；兩組患者基線資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。 該次研究經倫理委員會批準，并簽訂患者及家屬知情同意書。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①所有患者有慢性乙型肝炎病史，肝功能減退及門靜脈高壓；B 超、CT 等檢查存在肝硬化表現；符合《慢性乙型肝炎防治指南（2015 年版）》[3]中慢性乙型肝炎標準；符合肝硬化[4]標準；②認知清晰，依從性良好；③自愿參加研究；④治療前未接受抗生素、微生態活菌制劑等治療。

排除標準：①伴丙肝、甲肝等其他病毒感染；②因藥物、酒精等其他因素導致的肝硬化；③合并肝癌、凝血機制異常等疾病；④合并肝癌者；⑤妊娠期或哺乳期女性；⑥研究期間主動退出者。

1.3 方法

兩組患者常規進行保肝、營養支持等對癥治療。 對照組服用恩替卡韋分散片（國藥準字H20100019），服用0.5 mg/次，1 次/d；觀察組服用恩替卡韋分散片時，加服雙歧桿菌三聯活菌膠囊（國藥準字S10950032），630 mg/次，2 次/d；兩組連續治療6 個月。

1.4 觀察指標

兩組于治療6 個月后評價其治療效果， ①比較兩組肝功能指標，即于治療前、治療后各采集空腹靜脈血3 mL，全自動生化分析儀測定白蛋白（ALB）、谷丙轉氨酶（ALT）、總膽紅素（TBIL）及谷草轉氨酶（AST）；②比較兩組肝纖維化變化，Hotgen UPT-3A 上光發光分析儀檢測層黏連蛋白（LN）、透明質酸（HA）、Ⅲ型前膠原（PCⅢ）、Ⅳ型膠原（CⅣ）；③比較兩組患者HBV-DNA 轉陰率，采用PCR 法測定；④比較兩組患者治療期間的累計不良反應，有惡心嘔吐、腹脹、腹痛、過敏等。

1.5 統計方法

采用SPSS 23.0 統計學軟件進行數據分析。 計量資料以（）表示，采取t 檢驗；計數資料以百分比率（%）表示，采取χ2檢驗；P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 肝功能指標

兩組患者治療前的ALB、ALT、AST、TBIL 水平比較差異無統計學意義（P＞0.05），治療后的ALT、AST、TBIL水平下降，ALB 升高，且觀察組改變更明顯，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

2.2 肝纖維化變化

治療前兩組患者的LN、HA、PCⅢ、CⅣ水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05），治療后患者的LN、HA、PCⅢ、CⅣ水平下降，其中觀察組下降更明顯，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

2.3 HBV-DNA 轉陰率

觀察組治療3 個月、6 個月HBV-DNA 轉陰率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表1 兩組患者肝功能指標比較（）

表1 兩組患者肝功能指標比較（）

組別觀察組（n=43）對照組（n=42）t 值P 值ALB（g/L）治療前 治療后26.2±4.8 25.9±5.2 0.276＞0.05 37.2±2.5 32.2±3.1 8.195＜0.05 ALT（U/L）治療前 治療后TBIL （μmol/L）治療前 治療后139±26 142±25 0.542＞0.05 36±10 56±15 7.249＜0.05 68.1±6.1 67.8±6.5 0.220＞0.05 16.6±1.8 24.7±2.7 16.310＜0.05 AST（U/L）治療前 治療后141±15 139±18 0.557＞0.05 35±5 46±7 8.352＜0.05

表2 兩組患者肝纖維化變化比較[()，μg/L]

表2 兩組患者肝纖維化變化比較[()，μg/L]

組別觀察組（n=43）對照組（n=42）t 值P 值LN(ng/mL)治療前 治療后163.1±40.6 159.6±43.3 0.384＞0.05 85.2±23.1 102.7±25.9 3.289＜0.05 HA(ng/mL)治療前 治療后PCⅢ(ng/mL)治療前 治療后173.3.±36.2 175.6±34.8 0.299＞0.05 79.2±21.1 91.5±23.6 2.534＜0.05 130.9±40.7 128.1±43.4 0.307＞0.05 75.3±16.6 97.5±15.2 6.426＜0.05 CⅣ(ng/mL)治療前 治療后157.8±21.8 158.9±20.5 0.240＞0.05 80.1±14.5 96.3±16.8 4.763＜0.05

表3 兩組患者HBV-DNA 轉陰率比較[n(%)]

2.4 治療期間患者累計不良反應

對照組患者出現惡心嘔吐2 例，1 例腹痛， 發生率7.14%；觀察組出現惡心嘔吐1 例，1 例腹痛，1 例腹脹，發生率6.98%；差異無統計學意義（χ2=0.000，P＞0.05）。

3 討論

肝硬化是一種因各種因素導致的慢性肝損害，屬于不可逆性疾病，若進入晚期甚至會誘發腹水、肝性腦病等并發癥，導致患者死亡[5]。 乙型肝炎后肝硬化患者是因乙型肝炎病毒的持續復制， 造成機體內免疫功能紊亂，病毒難以清除，進而加重肝臟炎癥反應，造成肝細胞纖維化。 因此臨床治療合并癥時，需有效、長久抑制乙型肝炎病毒，以核苷類藥物抗病毒治療。 恩替卡韋是治療乙型肝炎肝硬化的主要抗病毒藥物， 屬于一種鳥嘌呤核苷類似物，進入體內磷酸化后，形成一種恩替卡韋三磷酸鹽，具有一定活性，能競爭性結合HBV 多聚酶的底物三磷酸脫氫鳥瞟嶺核昔，進而阻斷HBV 多聚酶的啟動途徑， 抑制病毒mRNA 的逆轉、 復制，使HBV DNA 正鏈的結合、釋放途徑受到干擾，以此阻斷病毒的復制， 發揮顯著的抗病毒作用， 且高于拉米夫定、阿德福韋酯等抗病毒藥物。 但單獨抗病毒治療，仍有部分患者肝纖維化持續進展， 肝硬化進展未得到控制， 進而選擇一種更為合理有效的藥物成為臨床研究熱點[6]。

肝臟與腸道有著密切關系， 因肝門靜脈與腸系膜淋巴系統相互聯系。 其中肝臟80%的血供來源于肝門靜脈，經腸道血液匯至肝臟，同時會吸收腸道內的病原菌，如內毒素脂多糖、腸源性細菌、腸道菌群產物等，影響著肝臟的代謝功能； 同時腸道淋巴細胞及細胞因子通過肝門靜脈進入肝臟，肝臟有膽汁分泌、促進腸肝循環的功能，進而作用腸道吸收功能，調節腸道的免疫細胞及細胞因子功能。 乙型肝炎肝硬化患者膽汁分泌減少，會破壞腸道平衡狀況，促使腸道致病菌生成；肝硬化患者長期營養不良會損害腸道壁微絨毛， 減少白蛋白含量，造成腸道水腫、蠕動減慢，導致腸道瘀血、缺血及缺氧；此外抗生素的濫用，制酸劑不合理應用，均會引起二重感染造成腸道微生態紊亂。 雙歧桿菌三聯活菌膠囊是一種腸道益生菌， 能夠為腸道提供必須的生理物質，清除腸道內的致病菌，維持腸道菌群微生態的平衡[7]。

該組研究中， 觀察組治療后ALT、AST、TBIL 水平低于對照組，ALB 高于對照組，LN、HA、PCⅢ、CⅣ水平低于對照組， 治療3 個月、6 個月HBV-DNA 轉陰率76.74%、97.67%高于 對 照 組 的61.90%、88.10%（P ＜0.05）。 其結果與侯慧等[8]研究相一致，其數據顯示觀察組HBV-DNA 轉陰率95.13%高于對照組的80.49%（P＜0.05）。多研究表明，恩替卡韋聯合雙歧桿菌三聯活菌膠囊，能促使患者肝功能盡快恢復，抑制病毒，改善肝纖維化，延緩病情進展。 該研究中在藥物不良反應方面，觀察組不良反應發生率6.98%， 對照組發生率7.14%（P＞0.05）。 說明恩替卡韋聯合微生態制劑的應用，并不會增加藥物不良反應，安全性高。

綜上所述，恩替卡韋聯合微生態制劑治療乙型肝炎肝硬化患者有顯著效果，抗病毒作用明確，有助于肝功能的改善，減輕肝纖維化，不良反應少。