FGF19亞家族在糖尿病及其微血管并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展中作用的研究進(jìn)展

胡雯勤，潘瓊妮，李雪萍，宋梅，李亞，許剛柱，李輝，閆娜娜

1 西安醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院，西安710021；2 西安醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科；3 西安醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院神經(jīng)外科；4 陜西省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科

成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)是蛋白質(zhì)家族，參與調(diào)節(jié)多種細(xì)胞功能，包括細(xì)胞增殖和分化、血管生成、創(chuàng)傷修復(fù)和代謝穩(wěn)態(tài)等[1]。人類已鑒定出FGF家族的22個成員，包括FGF1～14、FGF16～23，并根據(jù)他們的同源序列和作用機(jī)制將其分為7個亞家族[2]。然而，F(xiàn)GF15在人類中尚未鑒定，有證據(jù)表明，小鼠FGF15和人FGF19是同源基因。雖然部分FGF11-14作為細(xì)胞內(nèi)信號分子發(fā)揮作用，但多數(shù)FGF與硫酸乙酰肝素蛋白聚糖結(jié)合以自分泌/旁分泌方式發(fā)揮作用[2]。相比之下，F(xiàn)GF19亞家族(FGF19、FGF21、FGF23)與硫酸乙酰肝素的親和力弱，因此可從分泌部位擴(kuò)散到血液中以發(fā)揮內(nèi)分泌作用[3]，主要在膽汁酸合成和分泌，在糖脂代謝調(diào)節(jié)及調(diào)節(jié)維生素D代謝和磷酸鹽平衡等多種生物活性中起作用。糖尿病微血管病變是糖尿病常見的慢性并發(fā)癥之一，主要包括糖尿病腎病(DN)、糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)和糖尿病心肌病(DCM)。近年研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF19亞家族成員與糖尿病微血管病變密切相關(guān)。現(xiàn)將FGF19亞家族在糖尿病及其微血管并發(fā)癥中作用的研究進(jìn)展綜述如下。

1 FGF19亞家族在糖尿病發(fā)生發(fā)展中的作用

1.1 FGF19在糖尿病發(fā)生發(fā)展中的作用 FGF19最初是在人類胎兒發(fā)育期間的大腦中被發(fā)現(xiàn)的，后來發(fā)現(xiàn)FGF19主要表達(dá)于回腸。FGF19與硫酸乙酰肝素的親和力較低，與成纖維細(xì)胞因子受體(FGFR)的親和力低，所以需跨膜糖蛋白β-Klotho作為共受體來激活FGFR以發(fā)揮其生物學(xué)功能[3]。FGF19主要作用是調(diào)節(jié)膽汁酸鹽的平衡。

作為膽汁酸鹽穩(wěn)態(tài)的生理調(diào)節(jié)劑，F(xiàn)GF19還具有類似于胰島素的作用，能促進(jìn)糖原合成，降低糖尿病小鼠血糖水平。研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)側(cè)腦室注射FGF19可降低糖尿病小鼠的血糖水平，而不影響胰島素分泌或全身胰島素敏感性，表明FGF19在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中以非胰島素依賴性方式降低血糖水平[4]。FGF19通過抑制下丘腦—垂體—腎上腺(HPA)軸，使促腎上腺皮質(zhì)激素和皮質(zhì)醇水平降低，從而導(dǎo)致脂解率、胰蛋白酶活性和肝葡萄糖產(chǎn)生降低。此外，LAN等[5]研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF19通過β-Klotho在神經(jīng)元中發(fā)揮作用，導(dǎo)致體質(zhì)量減輕和血糖水平降低。

研究發(fā)現(xiàn)，肥胖個體的血清FGF19水平低于正常體質(zhì)量者，空腹血糖受損(IFG)者血清FGF19水平低于正常糖耐量者，2型糖尿病(T2DM)患者的FGF19水平進(jìn)一步降低，且FGF19水平與空腹血糖水平呈負(fù)相關(guān)[6]。ZHANG等[7]發(fā)現(xiàn),FGF19水平與胰島素分泌和敏感性無關(guān)，表明FGF19的降糖作用獨(dú)立于胰島素。TANG等[8]使用胰島素分泌敏感性指數(shù)-2(ISSI-2)評估胰島β細(xì)胞功能并探討FGF19與ISSI-2的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)T2DM患者血清FGF19和ISSI-2水平均低于非糖尿病者，且ISSI-2與血清FGF19水平呈正相關(guān)，表明FGF19可能改善胰島β細(xì)胞功能。然而，糖尿病病程的長短和糖尿病患者接受不同的胰島素、胰島素促分泌素或胰島素增敏劑的治療可能導(dǎo)致上述研究結(jié)果的差異。

1.2 FGF21在糖尿病發(fā)生發(fā)展中的作用 FGF21主要在肝臟中表達(dá)，肝外組織如白色和棕色脂肪組織、骨骼肌、心臟、腎臟和胰腺中也有較低水平的表達(dá)。與FGF19一樣，F(xiàn)GF21亦需要β-klotho作為輔助受體來激活FGFR，最終形成穩(wěn)定的FGF21/β-Klotho/FGFR復(fù)合物，激活下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑發(fā)揮作用[3]。近年大量研究證實，F(xiàn)GF21在糖脂代謝調(diào)節(jié)中的發(fā)揮重要作用。

FGF21已被證實有多種代謝益處，包括降低血糖和調(diào)節(jié)血脂水平，改善葡萄糖耐量和胰島素敏感性，調(diào)節(jié)能量代謝，并減少肝脂肪變性等。在肥胖或糖尿病小鼠中，F(xiàn)GF21的治療對代謝有急性和慢性影響。XU等[9]發(fā)現(xiàn)在ob/ob糖尿病小鼠模型中，單次注射FGF21后1 h內(nèi)可導(dǎo)致血糖和胰島素水平降低40%～60%，這種急性降糖作用可能與抑制肝臟葡萄糖生成和刺激脂肪細(xì)胞葡萄糖攝取有關(guān)。與急性代謝效應(yīng)不同，每天重復(fù)給予FGF21可增加代謝率，促進(jìn)體質(zhì)量減輕，從而改善胰島素敏感性和葡萄糖穩(wěn)態(tài)。LAN等[5]發(fā)現(xiàn)，肝臟和脂肪組織對于FGF21的慢性效應(yīng)不是必需的，相比之下神經(jīng)元中的β-Klotho對FGF21減輕體質(zhì)量和降低血糖的作用至關(guān)重要，F(xiàn)GF21的慢性代謝效應(yīng)可能是通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)介導(dǎo)的。

由于FGF21治療代謝性疾病的積極作用，那么在肥胖或T2DM患者中的FGF21水平將會與FGF19一樣降低，然而結(jié)果卻與之相反。多項研究表明，肥胖、T2DM和代謝綜合征患者的血清FGF21水平高于健康對照[10]。因此，有學(xué)者提出FGF21的這種矛盾性增加可能與“FGF21抵抗”有關(guān)，然而關(guān)于“FGF21抵抗”這一說法存在爭議，仍需進(jìn)一步研究。研究發(fā)現(xiàn)，在1型糖尿病(T1DM)患者中的FGF21水平低于健康對照[11]。這可能由于胰腺是產(chǎn)生FGF23的器官之一，而T1DM患者的胰腺損傷和壞死導(dǎo)致FGF21的合成和分泌顯著減少。

1.3 FGF23在糖尿病發(fā)生發(fā)展中的作用 FGF23最初是在丘腦腹外側(cè)核中檢測到的，后來發(fā)現(xiàn)其在骨中的表達(dá)水平最高。與FGF19/FGF21不同，F(xiàn)GF23通過與共受體α-Klotho結(jié)合來激活FGFR發(fā)揮作用。FGF23的主要作用器官是腎臟，對調(diào)節(jié)磷酸鹽穩(wěn)態(tài)和維生素D代謝有重要作用[3]。最近研究表明，F(xiàn)GF23亦可能存在礦物質(zhì)代謝以外的一些代謝作用，如胰島素抵抗或能量平衡等。

既往研究發(fā)現(xiàn)，在CKD患者中，由于腎臟排泄磷酸鹽的能力降低，F(xiàn)GF23水平在CKD早期就開始升高以調(diào)節(jié)磷酸鹽的穩(wěn)態(tài)，腎功能是FGF23水平的決定因素之一[12]。然而最近的研究表明，無論腎功能如何，肥胖或T2DM患者的FGF23水平也可能升高。臨床研究發(fā)現(xiàn)，在腎功能正常的個體中FGF23與胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)、BMI和腰圍呈正相關(guān)，而這種相關(guān)性在CKD患者中并不明顯[13]。與糖耐量正常的肥胖對照組相比，腎功能正常的糖尿病前期患者FGF23水平較高[14]。YEUNG等[15]進(jìn)一步研究表明，在估算腎小球濾過率(eGFR)≥60 mL/(min·1.73 m2)的T2DM患者中，F(xiàn)GF23水平高于正常對照組，且FGF23水平與主要心血管不良事件和全因病死率的風(fēng)險增加相關(guān)。以上研究均提示FGF23水平與肥胖或T2DM患者密切相關(guān)，由于多數(shù)肥胖或T2DM患者處于促炎癥狀態(tài)，推測炎癥可能是導(dǎo)致FGF23升高的主要因素，但具體機(jī)制需要更深入的研究加以證實。

在糖尿病患者中FGF23水平變化可能與胰島素抵抗有關(guān)，但關(guān)于FGF23和胰島素抵抗之間關(guān)系的研究是矛盾的。一項關(guān)于社區(qū)成年人的研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF23水平與胰島素抵抗呈正相關(guān)[13]。然而，最近一項研究報道了胰島素和胰島素樣生長因子1(IGF1)是小鼠和人類FGF23產(chǎn)生的強(qiáng)抑制劑，F(xiàn)GF23水平與胰島素抵抗指數(shù)和空腹胰島素水平呈負(fù)相關(guān)[16]。以上研究的樣本量和FGF23檢測類型的不同可能會導(dǎo)致結(jié)果差異，且患者年齡和生長狀態(tài)等也可能會影響FGF23水平，需要進(jìn)一步研究來確定FGF23與胰島素抵抗之間聯(lián)系的機(jī)制。

2 FGF19亞家族在糖尿病微血管病變發(fā)生發(fā)展中的作用

2.1 FGF19在糖尿病微血管病變發(fā)生發(fā)展中的作用 有研究比較了不同治療方式的慢性腎臟病(CKD)患者血清FGF19水平，發(fā)現(xiàn)在無血液透析的CKD患者中FGF19水平升高，但血液透析和腎移植的CKD患者FGF19水平降低[17]。關(guān)于FGF19在CKD中的作用機(jī)制尚不清楚。

臨床研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF19與DR的發(fā)生密切相關(guān)。DR患者血清FGF19水平低于T2DM組及對照組，這可能與FGF19具有保護(hù)神經(jīng)的作用有關(guān)，F(xiàn)GF19可保護(hù)視網(wǎng)膜上皮細(xì)胞的光感應(yīng)作用[18]。隨著研究的深入，F(xiàn)GF19有望成為未來DR早期治療干預(yù)的生物標(biāo)志物。

動物實驗發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF19對心臟具有保護(hù)作用，其機(jī)制可能是通過上調(diào)PGC-1α表達(dá)來預(yù)防糖尿病心臟的心室功能障礙和改善線粒體功能[19]。FGF19還可通過激活A(yù)MPK/Nrf2/HO-1軸的表達(dá)誘導(dǎo)糖尿病心臟的抗氧化反應(yīng)，從而保護(hù)糖尿病心肌細(xì)胞免受氧化應(yīng)激損傷[20]。

2.2 FGF21在糖尿病微血管病變發(fā)生發(fā)展中的作用 ZHANG等[21]發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF21基因敲除的小鼠對糖尿病引起的腎損傷更敏感，但通過腹膜內(nèi)注射FGF21可預(yù)防腎損害。而臨床研究表明，在DN患者中FGF21水平升高，且血清FGF21水平與尿白蛋白排泄呈正相關(guān)[22]。FGF21水平升高不僅與腎臟清除率的降低有關(guān)，還可能與FGF21分泌的增加相關(guān)，這可能是由靶組織抵抗、全身代謝紊亂以及細(xì)胞代謝和有害應(yīng)激驅(qū)動的。

多項研究發(fā)現(xiàn)，DR患者的血清FGF21水平高于非糖尿病視網(wǎng)膜病變(NDR)患者，且血清FGF21水平升高與DR的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。然而，JUNG等[23]認(rèn)為較低和較高的血清FGF21水平與DR之間存在U型關(guān)系。這種差異可能是由于患者的年齡、血糖水平、血脂水平等不同所致。另一項橫斷面研究探討了654例T2DM患者FGF21水平與威脅視力的糖尿病視網(wǎng)膜病變(STDR)之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)FGF21水平與DR和STDR的患病率呈正相關(guān)，當(dāng)FGF21水平>554.69 pg/mL時STDR的發(fā)生率增加8倍以上[24]。血清FGF21水平與DR的密切聯(lián)系可能為DR的診治提供新思路。

越來越多的研究表明，F(xiàn)GF21對DCM有保護(hù)作用，在抑制心肌細(xì)胞凋亡、減輕心肌細(xì)胞炎癥、減輕氧化應(yīng)激等方面發(fā)揮作用。ZHANG等[25]研究證實了內(nèi)源性和外源性FGF21可通過抑制脂毒性來防止T1DM小鼠的心臟凋亡。YANG等[26]發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF21基因敲除的T2DM小鼠表現(xiàn)出更嚴(yán)重的心臟功能障礙和氧化應(yīng)激，但補(bǔ)充FGF21可預(yù)防上述癥狀，表明FGF21對治療DCM有潛在意義。

2.3 FGF23在糖尿病微血管病變發(fā)生發(fā)展中的作用 研究表明，在DN患者中FGF23水平升高，且隨著腎功能的進(jìn)一步惡化，F(xiàn)GF23水平逐漸增加。FGF23水平和尿白蛋白與肌酐比值(UACR)呈正相關(guān)，F(xiàn)GF23被認(rèn)為是DN進(jìn)展的一個預(yù)測因子[12]。ZHANG等[27]研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)腹腔注射FGF23的C端尾部(FGF23C-tail)可改善db/db糖尿病小鼠模型腎臟的功能和形態(tài)學(xué)異常，該研究首次證明了FGF23C-tail對DN的保護(hù)作用。FGF23C-tail可通過與FGF23競爭性結(jié)合FGFR/α-Klotho復(fù)合物來干擾FGF23信號。在db/db小鼠中血清肌酐、血尿素氮和白蛋白水平遠(yuǎn)高于db/m小鼠，然而通過給予0.5 mg/kg FGF23C-tail治療12周后，這些生物標(biāo)志物降低，表明FGF23C-tail治療可改善DN的腎功能。此外，通過Masson染色和免疫組化染色、PCR和Western blotting方法對腎臟形態(tài)學(xué)和纖維化進(jìn)行評估，結(jié)果顯示FGF23C-tail可改善糖尿病誘導(dǎo)的db/db小鼠腎臟纖維化[27]。FGF23C-tail還可降低血清和腎組織中炎性細(xì)胞因子的水平，通過減少糖尿病小鼠腎臟炎癥來延緩DN的進(jìn)展。這些發(fā)現(xiàn)表明阻斷FGF23的作用是預(yù)防或減輕DN進(jìn)展的重要治療靶點。

MEHTA等[28]對1 800例接受眼底照相的慢性腎功能不全患者的研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF23水平與視網(wǎng)膜病變的嚴(yán)重程度或視網(wǎng)膜動靜脈直徑均無相關(guān)性。然而，相關(guān)基因分析發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF23可能是早期DR血管生成機(jī)制的候選基因[29]。ZHANG等[30]用熱擴(kuò)散算法推斷FGF23基因可能與增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變(PDR)的發(fā)病機(jī)制相關(guān)。在DR進(jìn)程中都可能有FGF23基因的參與，但需要進(jìn)一步的動物和臨床研究來確定FGF23與DR的關(guān)系及相關(guān)機(jī)制。

研究發(fā)現(xiàn),在T2DM患者中，F(xiàn)GF23水平與主要心血管不良事件和全因死亡率的風(fēng)險增加相關(guān)[25]。鑒于FGF23水平與心血管結(jié)局之間存在關(guān)系的證據(jù)，有研究者通過超聲心動圖和心臟磁共振成像技術(shù)對心臟結(jié)構(gòu)、功能和灌注進(jìn)行評估，探討FGF23與心臟結(jié)構(gòu)和功能之間的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在T2DM患者中FGF23水平升高與心臟舒張功能受損和心肌血流量減少有關(guān)，表明FGF23可能成為DCM的潛在預(yù)測因子[31]。

綜上所述，F(xiàn)GF19亞家族在糖尿病及其微血管并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。