卵圓孔未閉的超聲診斷和封堵治療進(jìn)展

鄧艷艷，董曉

湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬醫(yī)院(十堰市太和醫(yī)院)心血管疾病診療中心，湖北十堰442000

卵圓孔未閉是最常見的先天性心臟病之一，被認(rèn)為是正常胎兒房間隔結(jié)構(gòu)的解剖殘留，雖然它對新生兒無特殊的臨床意義，但可能會持續(xù)到成年[1]。多數(shù)成年P(guān)FO患者無臨床癥狀，可能在心臟檢查中偶然發(fā)現(xiàn)，然而，在部分成年人中，PFO可能導(dǎo)致心房內(nèi)血液的右向左分流，為血栓、空氣或血管活性肽從靜脈到動脈循環(huán)提供了一個通道。這種解剖結(jié)構(gòu)的異常與多種病理狀態(tài)相關(guān)，包括隱源性中風(fēng)、先兆偏頭痛、短暫性腦缺血發(fā)作、全身性栓塞和潛水員減壓病等。PFO可通過經(jīng)胸超聲心動圖、經(jīng)食管超聲心動圖或經(jīng)顱多普勒在注射生理鹽水對比劑顯影后診斷。經(jīng)皮PFO封堵術(shù)為手術(shù)適應(yīng)癥明確的患者提供了一種實(shí)用且高效的閉合PFO的方法，并且被證實(shí)在卒中二級預(yù)防方面優(yōu)于單純抗血小板治療[2]。現(xiàn)就PFO的超聲診斷方法和封堵手術(shù)的最新進(jìn)展綜述如下，以期為PFO的診斷和治療提供參考。

1 卵圓孔的解剖和病理生理意義

卵圓孔位于胚胎期原發(fā)隔與繼發(fā)隔的交界處，它的開口正對胎兒下腔靜脈的入口，下腔靜脈進(jìn)入胎兒右心房的血液通過此通道進(jìn)入胎兒的左心房，隨后運(yùn)送到全身各個器官，一般在胎兒出生后第1.5～2年自然閉合[3]。臨床上，3歲以上幼兒的卵圓孔仍未閉合則稱為卵圓孔未閉(PFO)，流行病學(xué)資料顯示，成人中PFO的患病率約為四分之一[4]。近年研究發(fā)現(xiàn)，PFO與多種疾病密切相關(guān),如隱源性腦卒中、短暫性腦缺血發(fā)作、潛水員減壓病、先兆性偏頭痛、急性冠狀動脈綜合征等，同時PFO患者也可能出現(xiàn)阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征、低氧血癥和不明原因暈厥等[5]。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，PFO合并右向左分流(RLS)的患者，若無心室流出或流入道梗阻、嚴(yán)重的肺動脈高壓等情況則無需特殊治療。隨著影像學(xué)診斷技術(shù)的提高，PFO的檢出率明顯提高。靜脈系統(tǒng)的血栓或其他類型的栓子(如空氣、脂肪或傳染物等)直接通過未閉合的卵圓孔，避開肺部的濾過，進(jìn)入動脈血，進(jìn)而引發(fā)顱內(nèi)缺血性卒中事件的發(fā)生，臨床將這種情況稱為反常栓塞。除了靜脈系統(tǒng)的栓子可能導(dǎo)致全身各系統(tǒng)的栓塞之外，神經(jīng)遞質(zhì)通過動靜脈系統(tǒng)的異常通道即PFO,亦可能導(dǎo)致偏頭痛的發(fā)生[6]。

近年研究發(fā)現(xiàn)，PFO與CS顯著相關(guān)。成人CS合并PFO的比例較高，且常見于中青年,無明顯腦卒中發(fā)病的傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素，如飲酒、吸煙、糖尿病、高血壓病、高脂血癥等[7]。徐亮等[8]研究進(jìn)行的Meta分析中，共納入11項(xiàng)病例對照研究，總病例數(shù)為2 032例(腦卒中1 029例，對照1 003例),結(jié)果顯示，患有卵圓孔未閉的中青年，隱源性腦卒中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加了4.42倍(OR= 4.42，95%CI：3.56～5.48，P<0.05)。2020年，發(fā)表在《美國心臟病學(xué)雜志》上的一項(xiàng)隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，在PFO相關(guān)卒中患者中，房間隔膨脹瘤(ASA)是比分流大小更重要的卒中復(fù)發(fā)預(yù)測因子[9]。國際上多項(xiàng)研究均顯示與單純藥物治療相比，手術(shù)閉合PFO在降低卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)方面有明顯的優(yōu)勢，換言之，PFO與腦卒中關(guān)系密切[10-13]。

偏頭痛是一種慢性反復(fù)發(fā)作的神經(jīng)血管性疾患，目前認(rèn)為先兆性偏頭痛與PFO有關(guān)，但具體病理生理機(jī)制尚未完全明確。有研究發(fā)現(xiàn)，PFO所致的RLS分級程度越高，偏頭痛患者的發(fā)病年齡越小，同時發(fā)現(xiàn)房間隔膨脹瘤 (ASA) 的存在與發(fā)病年齡的進(jìn)一步下降有關(guān)[14]。Meta分析顯示，經(jīng)導(dǎo)管閉合PFO可緩解患者偏頭痛癥狀，封堵手術(shù)有益于PFO合并偏頭痛患者，尤其對有MA發(fā)作的患者獲益更大[15]。因此有專家提出PFO患者若合并先兆性偏頭痛，經(jīng)過系統(tǒng)的評價(jià)風(fēng)險(xiǎn)和獲益后，可考慮將經(jīng)導(dǎo)管閉合PFO作為首選治療。

近年來，PFO的解剖異常與CS、TIA、偏頭痛等疾病之間的關(guān)系引起關(guān)注。目前觀點(diǎn)是高風(fēng)險(xiǎn)型PFO與CS的發(fā)生關(guān)系密切，高風(fēng)險(xiǎn)型PFO定義是PFO合并大量RLS、PFO合并房間隔膨脹瘤或房間隔活動度大、長隧道型PFO、右心房內(nèi)的Chiari網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)和冗長的下腔靜脈瓣、小夾角PFO等[16]。研究顯示，與單純抗血小板藥物治療相比，經(jīng)導(dǎo)管閉合PFO聯(lián)合抗血小板藥物治療可降低患者的卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[2]。

2 卵圓孔未閉的臨床診斷技術(shù)進(jìn)展

超聲影像技術(shù)是診斷卵圓孔未閉安全、高效的檢查手段，利用超聲對卵圓孔解剖結(jié)構(gòu)以及對RLS的定性和定量分析是PFO封堵術(shù)前評估必不可少的步驟。超聲對PFO合并RLS的檢查手段包括經(jīng)胸超聲心動圖(TTE)、經(jīng)胸超聲心動圖聲學(xué)造影(cTTE)、經(jīng)食管超聲心動圖(TEE)、經(jīng)食管超聲心動圖聲學(xué)造影(cTEE)、經(jīng)顱多普勒(TCD)等。依據(jù)2015年刊登在《心臟雜志》上的《卵圓孔未閉處理策略中國專家建議》對RLS分級如下：①無分流：無微栓子信號；②小量分流：有1～10個微栓子信號；③中量分流：有11～25個微栓子信號；④大量分流：微栓子數(shù)量大于25個，但無雨簾出現(xiàn)。RLS分型為：①固有型：靜息狀態(tài)下，可檢測到微栓子信號。②潛在型：僅在Valsalva動作后才可檢測到微栓子信號。

2.1 經(jīng)胸超聲心動圖(TTE)和經(jīng)胸超聲心動圖聲學(xué)造影(cTTE) TTE檢查診斷PFO是指超聲探頭經(jīng)胸壁檢查房間隔卵圓窩處有無裂隙存在，結(jié)合彩色血流頻譜可觀察是否有血液經(jīng)過裂隙，通過測量分流束寬度可間接測量卵圓孔大小，但是因部分患者胸壁皮下脂肪厚或受肺氣影響、采集圖像質(zhì)量不高等原因，TTE對PFO的檢出率并不高。席芬等[17]研究回顧性分析了183例行TTE檢查的患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)TTE檢查對于一些流速低、內(nèi)徑小的PFO檢出率很低。此研究中，TTE檢查診斷PFO的靈敏度僅為23.6%，TTE檢出的PFO內(nèi)徑較大，平均約2.17 mm，故認(rèn)為對于內(nèi)徑較小的細(xì)小卵圓孔未閉需結(jié)合右心聲學(xué)造影才能明確診斷。一項(xiàng)前瞻性研究的薈萃分析納入了13項(xiàng)研究共1 436例患者，患者均進(jìn)行TTE檢查，結(jié)果顯示TTE篩查PFO的靈敏度僅為46%[18]。雖然TTE對于PFO檢測的敏感性較低，但右心聲學(xué)造影極大提高了超聲對于PFO的敏感性。

所有行TTE檢查疑診PFO的患者均可進(jìn)行cTTE檢查，右心聲學(xué)造影是將振蕩的無菌生理鹽水注入靜脈，觀察靜息狀態(tài)下和Valsalva動作(VM)后3～5個心動周期內(nèi)左心有無微泡顯影及微泡數(shù)量，根據(jù)進(jìn)入左心微泡的數(shù)量將RLS半定量劃分為3個等級:Ⅰ級(少量RLS):1～10個微泡/幀；Ⅱ級(中量RLS)：11～30個微泡/幀；Ⅲ級(大量RLS)：>30個微泡/幀，或左心幾乎充滿微泡。最終結(jié)果以半定量劃分等級最高的一次為準(zhǔn)。如果靜息狀態(tài)下RLS分級為Ⅲ級，則不需要加做Valsalva動作。

影響右心聲學(xué)造影結(jié)果的因素包括：①造影劑的種類、濃度、注射途徑和速度等。有研究證實(shí)改良造影法及快速多次振蕩不僅可提高造影劑微泡的量，而且明顯提高RLS的檢出率[19];②右心房造影劑充盈不完全或未形成有效的左右心房壓力差會降低右心聲學(xué)造影對RLS的檢出率;③Valsalva動作(VM)，VM可增加右心房壓力，提高超聲心動圖診斷RLS的靈敏度和特異度。值得注意的是，在右心聲學(xué)造影時，左心房內(nèi)出現(xiàn)少量微泡也可見于部分正常人。

2.2 TEE和cTEE 與TTE相比，TEE在PFO的診斷中起著更重要的作用。TEE被認(rèn)為是出生后診斷PFO的金標(biāo)準(zhǔn)，但如果患者存在持續(xù)性咽鼓管瓣膜的情況下，診斷準(zhǔn)確性可能降低。TEE檢查可明確卵圓孔的解剖結(jié)構(gòu)，如明確PFO的大小、位置、形態(tài)、是否并發(fā)其他缺損、殘余房間隔長度，以及可能會影響封堵器放置的其他解剖結(jié)構(gòu)，為介入封堵術(shù)選擇合適的封堵器提供依據(jù)。值得注意的是，PFO的開放直徑是可變化的，有效Valsalva動作后測量的開放直徑才接近其真實(shí)大小。雖然TEE在診斷卵圓孔未閉中更高效和準(zhǔn)確，但仍存在一定的缺點(diǎn)：①患者需行食管插管，有發(fā)生消化道出血、心律失常和氣管阻塞以及其他并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，患者痛苦大，耐受性差；②若患者不能做有效Valsalva動作，會降低經(jīng)RLS的檢出率；③對近期封堵器植入后房間隔下段顯示欠佳[20]。

與cTTE相同，cTEE亦可用于判斷RLS的程度。但由于cTEE為侵入性操作，操作過程中部分患者難以耐受，或很難配合完成標(biāo)準(zhǔn)的Valsalva動作，因而會影響PFO檢測RLS的敏感性。YANG等[21]研究選取了102例臨床高度懷疑PFO的患者同時進(jìn)cTTE和cTEE檢查，用改良版右心聲學(xué)造影劑檢測RLS，結(jié)果發(fā)現(xiàn)102例患者中靜息時cTTE檢出分流的占42.16%，cTEE檢出分流的占47.06%，Valsalva動作(VM)后2種操作檢出RLS的陽性率均明顯升高。與cTTE相比，cTEE降低了44%患者的RLS分級程度，可能是由于經(jīng)食道檢查痛苦較大，患者配合度不佳所造成的。與輕度分流患者相比，重度分流患者PFO入口和出口直徑均明顯增大。然而，此研究樣本量較小，需要進(jìn)行大樣本量試驗(yàn)才能證實(shí)這一發(fā)現(xiàn)。

2.3 TCD TCD發(fā)泡實(shí)驗(yàn)也是檢測有無RLS的一種常用檢查方法，通過觀察顱腦循環(huán)系統(tǒng)是否出現(xiàn)氣泡間接推測是否存在RLS。臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，靜息狀態(tài)下多數(shù)PFO患者卵圓孔是閉合的，只有做Valsalva動作或用力咳嗽等特殊動作出現(xiàn)瞬時右心房壓力增高超過左心房時，才能使靜息狀態(tài)下不出現(xiàn)的分流顯現(xiàn)出來[22]。陳靜婉等[23]研究結(jié)果顯示，TCD相對于金標(biāo)準(zhǔn)的準(zhǔn)確預(yù)測值為96.92%，靈敏度為87.50%，特異度為99.47%，該結(jié)果表明，TCD在篩查PFO中具有較高的診斷價(jià)值。

由于TCD和cTEE在RLS檢出效率方面的一致性以及其無創(chuàng)、臨床操作簡便的優(yōu)點(diǎn)，TCD在PFO的診斷中成為廣泛應(yīng)用的實(shí)用技術(shù)。但TCD和cTTE、cTEE相比仍存在不可避免的缺點(diǎn)，其難以區(qū)分RLS的來源。盡管PFO是所有異常通道類型中最常見的RLS，約95%的RLS由PFO提供通道,但由于TCD檢查無法判斷后顱腦循環(huán)中出現(xiàn)的氣泡是否來源于心臟以及在心臟內(nèi)的確切部位，而且并非所有PFO都伴有RLS，因此TCD在PFO的精確診斷方面仍存在一定局限性。

3 PFO封堵術(shù)在臨床的應(yīng)用

3.1 PFO封堵術(shù)的適應(yīng)證 隱源性卒中的定義是不明原因的卒中，是排他性診斷，必須排除其他任何可能導(dǎo)致卒中的病因，如大血管粥樣硬化、小動脈疾病、頸動脈夾層、腦占位性病變、腦出血和心房顫動等。在PFO合并隱源性卒中或短暫性腦缺血發(fā)作的患者中，理想的二級預(yù)防方案一直廣受爭議。2018年，一項(xiàng)發(fā)表在《美國心臟雜志》上的薈萃分析對PFO不同治療方案的療效進(jìn)行了對比，該薈萃分析共納入3 451例PFO患者，其中經(jīng)導(dǎo)管卵圓孔閉合術(shù)組1 829例患者，藥物治療組1 622例患者，隨訪時間為4年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與藥物治療組相比，經(jīng)導(dǎo)管卵圓孔閉合術(shù)組患者的卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[24]。然而，評估合并CS的PFO患者是否需要關(guān)閉PFO，應(yīng)經(jīng)過多學(xué)科仔細(xì)評估后共同得出結(jié)論。關(guān)閉單純的PFO(與卒中事件及偏頭痛等無關(guān))將使患者暴露于手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)中，而無任何臨床益處。

偏頭痛和PFO之間的關(guān)系并不是完全對等的。偏頭痛是易感性和誘發(fā)因素共同作用的結(jié)果，根據(jù)"微血栓假說"，在PFO存在的情況下，起源于靜脈循環(huán)的微血栓或栓子可能會循環(huán)至大腦動脈系統(tǒng)并引起偏頭痛發(fā)作。在TOBIS等[25]試驗(yàn)中，PFO患者行介入封堵術(shù)后隨訪1年，約8.5%的患者偏頭痛完全緩解，由此提出了心房分流可能對部分偏頭痛患者起致病作用的假設(shè)。據(jù)報(bào)道，伴有房間隔膨脹瘤的PFO和先兆性偏頭痛的發(fā)生之間有很強(qiáng)的相關(guān)性[26]。

關(guān)于經(jīng)皮封堵術(shù)閉合PFO已經(jīng)有相關(guān)的指南給出了建議。2010年，歐洲心臟病學(xué)會發(fā)布的指南建議對排除其他原因后疑似矛盾栓塞的患者使用小型ASD裝置關(guān)閉PFO。2014年，美國心臟協(xié)會發(fā)布的指南建議PFO患者行抗血小板治療，如果有可能的靜脈血栓來源，則建議進(jìn)行抗凝治療，如果抗凝治療有禁忌證，建議使用下腔靜脈過濾器，而存在深靜脈血栓的情況下可以進(jìn)行經(jīng)導(dǎo)管閉合PFO。2015年，美國超聲心動圖學(xué)會發(fā)布的指南提出了PFO封堵的潛在適應(yīng)證，建議對PFO合并CS且存在右向左分流證據(jù)的患者進(jìn)行封堵治療。2017年，荷蘭心臟病學(xué)學(xué)會發(fā)布的指南建議在短暫性腦缺血發(fā)作或CS或至少有一個臨床危險(xiǎn)因素的患者中，矛盾栓塞風(fēng)險(xiǎn)(RoPE)評分>8分的情況下才考慮給予PFO閉合治療。2017年《中國循環(huán)雜志》刊發(fā)的《卵圓孔未閉預(yù)防性封堵術(shù)中國專家共識》指出，對于年齡<55歲、缺乏腦卒中的易感因素卻突然出現(xiàn)腦卒中應(yīng)懷疑卵圓孔未閉為其病因，并建議封堵治療。2018年,一項(xiàng)發(fā)表在《英國醫(yī)學(xué)雜志》(BMJ)上的多國專家制定的臨床指南建議，在無禁忌的情況下，所有合并CS的60歲以下卵圓孔未閉患者可以接受經(jīng)導(dǎo)管卵圓孔封堵術(shù)，術(shù)后進(jìn)行抗血小板治療。除了不明原因的中風(fēng)外，其他潛在的PFO關(guān)閉指征還有呼吸困難、正脫氧綜合征(POS)、減壓病、伴有耳鳴的偏頭痛和阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征。2020年，美國神經(jīng)科學(xué)協(xié)會發(fā)布的指南《卵圓孔未閉和繼發(fā)性卒中的預(yù)防》中指出，對于<60歲、有PFO和栓塞性梗死且未發(fā)現(xiàn)其他中風(fēng)機(jī)制的患者，可考慮關(guān)閉PFO治療[27]。目前PFO與這些臨床疾病的相關(guān)性及手術(shù)關(guān)閉PFO后的獲益大小仍不清楚，還需要大量的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)來進(jìn)一步證實(shí)手術(shù)后的獲益。

3.2 PFO封堵器的選擇和療效 目前世界已有很多可用的PFO封堵器，包括Amplatzer封堵器、Occlutech封堵器、Helex隔膜封堵器、Cardioseal隔膜封堵器、Premere封堵器、生物可降解封堵器等，PFO封堵器基本都是由鎳鈦諾線緊密編織成兩個帶有連接腰部的扁平圓盤制成的雙圓盤裝置。一篇發(fā)表在《Medicine》上的單中心前瞻性研究，選取了246例PFO 患者進(jìn)行介入封堵 PFO 手術(shù)，依照使用的封堵器不同分為兩組,(Cardi-O-fix PFO封堵器(180 例)，Amplatzer PFO封堵器(66例)，術(shù)后隨訪12個月，結(jié)果表明2種封堵器治療PFO的安全性和有效性相似[28]。

隨著生物材料工程的發(fā)展，生物可降解的BioSTAR有望成為永久性PFO封堵裝置的替代品，與Amplatzer PFO封堵裝置相比，可降解封堵器顯示出與Amplatzer PFO封堵裝置相似的長期封閉率。SULIGOJ等[29]對97例PFO患者使用BioSTAR(49例)和Amplatzer(48例)PFO封堵器關(guān)閉PFO的療效進(jìn)行研究，結(jié)果顯示BioSTAR和Amplatzer PFO封堵器的即時有效封堵率分別為96%和88%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。BioSTAR封堵器封堵術(shù)后除了一過性發(fā)熱外，無其他術(shù)后不良事件發(fā)生。術(shù)后6個月TEE結(jié)果顯示二者相似的有效閉合率，所有裝置位置正確，無血栓、心包積液等并發(fā)癥，在BioSTAR組中，1例患者(2.2%)記錄到了裝置周圍從左到右的分流，2例患者(4.3%)記錄了鎳鈦諾骨架支柱突出到心房腔中，1例患者(2.2%)同時記錄到了以上2個事件。術(shù)后2年TEE顯示相似的有效閉合率，兩組均無卒中或外周栓塞發(fā)生。在長期隨訪中，接受Amplatzer裝置治療的患者與BioSTAR患者的短暫性腦缺血發(fā)作發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。雖然BioSTAR封堵器可提供與Amplatzer PFO封堵器相當(dāng)?shù)倪h(yuǎn)期封堵率，但在未來設(shè)計(jì)具有生物可降解能力的PFO封堵器時，須考慮到術(shù)后的一過性發(fā)熱、封堵裝置的分流和鎳鈦合金突入房腔情況。

綜上所述，超聲技術(shù)在PFO的診斷、術(shù)前評估、術(shù)中監(jiān)測及術(shù)后隨訪中發(fā)揮著重要作用。PFO的常規(guī)篩查可行TTE及cTTE聯(lián)合cTCD檢查。PFO患者行介入封堵術(shù)前，應(yīng)常規(guī)行TEE評估卵圓孔的解剖結(jié)構(gòu)等來指導(dǎo)封堵手術(shù)。術(shù)后隨訪應(yīng)常規(guī)行TTE檢查。合并CS或MA的PFO 患者可考慮行封堵術(shù)，可減少卒中或TIA 的再發(fā)率，并可能緩解偏頭痛癥狀，但是應(yīng)根據(jù)目前已經(jīng)發(fā)布的指南嚴(yán)格把握適應(yīng)證。