急性缺血性腦卒中患者白細胞計數水平與早期神經功能惡化的關系

楊 潔 謝小華 汪云云 肖靜怡 潘 璐 鄧麗萍 熊小云 馬家惠 張培瑤

腦卒中為全球僅次于缺血性心臟病的第二大死亡原因及第一大致殘原因，急性缺血性腦卒中是一種以缺血性神經損傷為特征的突發性疾病[1～3]。早期神經功能惡化又稱為“進展性腦卒中”，是指急性缺血性腦卒中發生后2～3天內出現的神經功能缺損不斷加重，多達1/3的急性缺血性腦卒中患者會出現早期神經功能惡化，炎性反應參與缺血性腦卒中的各個階段，并且導致神經功能的惡化，炎性反應的激活以白細胞向缺血組織的聚集、浸潤為主，因此白細胞可能在早期神經功能惡化中發揮了重要的作用[4～7]。當前已有研究顯示白細胞計數是急性缺血性腦卒中患者早期神經功能惡化的獨立預測因素[8]。本研究回顧358例急性缺血性腦卒中患者，探索白細胞計數水平與早期神經功能惡化的關系。

對象與方法

1.研究對象：回顧2014年1月～2018年12月經神經內科收治入院的急性缺血性腦卒中患者358例。其中男性235例(65.6%)，女性123例(34.4%)；患者年齡19～92歲，平均年齡64.46±12.84歲。本研究經筆者醫院醫學倫理學委員會審查批準，患者及家屬均簽署知情同意書。(1)納入標準：①年齡>18歲；②符合2018年中華醫學會發布的《中國急性缺血性腦卒中診治指南》的診斷標準，經頭顱CT和(或)MRI檢查確診[9]；③發病后24h內入院。(2)排除標準：①其他能夠影響白細胞計數水平的疾病，包括急慢性感染性炎癥性疾病、血液系統疾病、免疫性疾病、惡性腫瘤、嚴重的心臟、腎臟、肝臟、肺損傷等；②大面積腦梗死患者；③腦出血或蛛網膜下腔出血；④接受靜脈注射重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)或血管內機械取栓治療的患者[10]；⑤發病前有明確的精神病史。

2.研究工具：采取文獻綜述和專家咨詢方法，自行設計研究對象調查表，包括：①一般資料：年齡、性別、收縮壓、舒張壓、入院體溫;②既往史：高血壓史、糖尿病史、高脂血癥史、心房顫動史;③頸部彩超;④影像學結果;⑤實驗室指標：甘油三酯、總膽固醇、空腹血糖、糖化血紅蛋白、纖維蛋白原、低密度脂蛋白、白細胞計數、血尿酸。

3.研究方法和分組：患者入院后24h內，采用干燥試管在清晨抽取其空腹靜脈血，進行白細胞計數及其他血液生化項目檢測。根據基線白細胞計數水平對其進行四分位數分組，即Q1(<6.18×109/L)、Q2(6.18×109/L～7.47×109/L)、Q3(7.48×109～9.41×109/L)和Q4(≥9.42×109/L)。

4.神經系統評分：在患者入院后7天內，由主治醫師采用美國國立衛生研究院腦卒中量表(national institutes of health stroke scale, NIHSS)對患者進行神經功能評分。將急性缺血性腦卒中患者發病后7天內NIHSS總分增加≥2分定義為早期神經功能惡化[11]。

結 果

1.AIS患者基線資料比較：最終納入358例AIS患者，其中非END組294例，END組64例。一般臨床資料的比較，非END組的入院體溫低于END組(P=0.001)；合并有心房顫動史和患有頸動脈中重度狹窄的非END組患者病例數高于END組(P<0.05)。實驗室檢查結果比較，非END組的空腹血糖、白細胞計數水平均顯著低于END組(P<0.01)，血尿酸值高于END組(P<0.05)，差異有統計學意義，詳見表1、表2。

表1 AIS患者一般臨床資料比較

表2 AIS患者實驗室檢查結果比較

2.AIS患者發生END的單因素非條件Logistic回歸分析：入院體溫、心房顫動史、頸動脈中重度狹窄、白細胞計數水平、血尿酸是AIS患者發生END的主要影響因素,詳見表3。

3.白細胞計數與發生END的多因素非條件Logistic回歸分析：依據基線白細胞計數水平將其分為4組，在調整了入院體溫、心房顫動史、頸動脈中重度狹窄、血尿酸等混雜因素后，多因素非條件Logistic回歸分析顯示，Q3、Q4組急性缺血性腦卒中患者發生END的風險分別是Q1組的5.226倍(OR=5.226,95% CI:1.782～15.325,P=0.003)和5.489倍(OR=5.489,95% CI:1.918～15.709,P=0.002)，詳見表4。

表3 AIS患者發生END的單因素非條件Logistic回歸分析

表4 白細胞計數與發生END的多因素非條件Logistic回歸分析

討 論

目前，在眾多致死性疾病中，心血管疾病為首位因素，急性缺血性腦卒中是常見的心血管內科急危重癥[11]。從全球來看，缺血性腦卒中占所有腦卒中類型的87%[12]。我國調查數據顯示，缺血性腦卒中為我國所有心血管疾病中患病人數最多的病種，約有2409.8萬例[13]。急性缺血性腦卒中發生后，由于急性應激損傷刺激和機體復雜的雙向網絡機制，使得中樞神經系統和免疫系統相互作用、功能關聯[14]。免疫系統啟動最初的神經炎性反應，在局部產生大量炎性因子和趨化因子，造成炎性損傷，并且以白細胞為主的炎性因子大量聚集、黏附與浸潤，導致繼發性神經炎，進一步加重缺血后腦組織的損傷以及缺血再灌注損傷，此外，白細胞會釋放多種炎性物質使得血管收縮與通透性增加，多種機制交互損傷神經細胞，最終導致早期神經功能發生惡化[15,16]。

目前關于早期神經功能惡化的預防策略尚未完全清楚，探討白細胞和早期神經功能的關系可以為急性缺血性腦卒中的臨床防治和護理干預提供重要的參考依據。最近的幾項大型前瞻性多中心研究顯示,白細胞計數與急性缺血性腦卒中的功能結局和不良臨床預后亦密切相關[17,18]。既往研究大多描述白細胞計數水平與急性缺血性腦卒中早期神經功能改善或是功能結局、臨床預后的關系，且探究白細胞計數與急性缺血性腦卒中早期神經功能改善的關系時，未將白細胞計數水平細分。本研究使用四分位數法將白細胞計數分為4組，探索白細胞計數水平與急性缺血性腦卒中早期神經功能惡化的關系，為急性缺血性腦卒中患者的臨床防治進一步提供借鑒。

既往研究顯示，白細胞計數與急性缺血性腦卒中患者的早期神經功能改變顯著相關[19,20]。Tian等[19]對240例患者進行回顧性隊列分析發現，溶栓前白細胞計數越低，急性缺血性腦卒中患者早期神經功能改善越顯著，白細胞計數水平與早期神經功能改善獨立相關[調整后的優勢比(ORadj=0.894),P=0.025,95% CI:0.810～0.986]。Kim等[20]納入了779例發病后72h內入院的急性缺血性腦卒中患者對其進行研究發現，入院時白細胞計數水平越高，1周后神經功能改善情況越差(P<0.05)。本研究結果顯示，無早期神經功能惡化組和早期神經功能惡化組急性缺血性腦卒中患者的白細胞計數水平分別為7.27(5.96, 9.03)×109/L和8.87(7.39,11.79)×109/L，兩組患者白細胞計數水平比較，差異有統計學意義(z=-4.727,P=0.000)，與報道結果一致。多因素非條件Logistic回歸分析顯示，白細胞計數為7.48×109/L～9.41×109/L和≥9.42×109/L急性缺血性腦卒中患者發生早期神經功能惡化的風險分別是白細胞計數<6.18×109/L患者的5.226倍(OR=5.226,95% CI:1.782～15.325,P=0.003)和5.489倍(OR=5.489,95% CI:1.918～15.709,P=0.002)，提示白細胞計數是急性缺血性腦卒中患者早期神經功能惡化的獨立危險因素，且發生早期神經功能惡化的風險隨著白細胞計數水平的增加而增加。

在一般臨床資料比較中，非早期神經功能惡化組,無論有無心房顫動史以及無論是否合并頸動脈中重度狹窄，其病例數均高于早期神經功能惡化組(P<0.05)，其結果可能與兩組分配不均有關。在實驗室檢查結果比較中，非早期神經功能惡化組的血尿酸值高于早期神經功能惡化組(P<0.05)，其原因可能是血尿酸作為抗氧化劑，在缺血性腦卒中急性期具有抗氧化保護神經的作用，以及通過穩定神經元細胞、減少細胞外超氧化物的降解等途徑降低氧化應激水平[21,22]。既往有研究將基線血尿酸水平進行三分位數分組，研究結果顯示，相比低分位數組，血尿酸高分位數組患者發生早期神經功能惡化的風險下降60%(OR=0.40,95% CI:0.16～0.97,P=0.042)[23]。

綜上所述，白細胞計數水平較高會增加早期神經功能惡化的發生風險，加強白細胞計數的監測對臨床醫生治療及早期干預有重要的指導作用。本研究屬于樣本量較小的回顧性單中心研究，其研究結果需要開展大樣本量的前瞻性、多中心研究予以進一步驗證。