達比加群酯聯合他汀類藥物治療非瓣膜性心房顫動的療效及安全性評估

陳 雋 陳藝容 李秀娟 周一薇

非瓣膜性心房顫動(nonvalvular atrial fibrillation，NVAF)是臨床較為常見的一種疾病，其最主要的并發癥是腦卒中，尤其是缺血性腦卒中，因此抗凝成為預防腦卒中的基本治療方法，雖然華法林療效肯定，但由于其容易受到藥物、食物影響，且需要定期監測INR，較為繁瑣，故限制了其臨床的廣泛應用。近年來新型口服抗凝藥物(NOACs)治療在預防NVAF發生栓塞方面取得顯著進展，達比加群酯是可逆性的Ⅹa因子抑制藥物，因藥代動力學穩定、無需監測凝血指標、與其他藥物的相互作用少等優勢，在預防血栓事件發生方面不劣于華法林，隨機臨床試驗表明其安全性優于華法林[1]。他汀類藥物主要用于降低血液中的膽固醇濃度，是動脈粥樣硬化性心血管疾病患者二級預防的一線治療方案[2]。同時，也可以降低腦卒中的風險并且降低腦卒中復發風險[3]。NVAF患者常合并動脈硬化性疾病，故通常聯合使用他汀類藥物，尤其在老年人群。此外，他汀類藥物還具有抗栓作用，故推斷聯合使用可以預防血栓的形成，降低心血管不良事件的發生，但有可能會增加出血并發癥的風險[4，5]。本研究回顧性分析達比加群酯與他汀類藥物聯合用藥的安全性以及有效性，以期指導臨床用藥。

資料與方法

1.一般資料：回顧性選擇2016年4月～2018年3月275例筆者醫院門診以及住院的資料完整的NVAF患者(診斷標準按照2010年歐洲心臟病學會心房顫動治療指南建議)，CHA2DS2-VASc(患有心力衰竭者1分，高血壓者1分，糖尿病者1分，年齡75歲及以上者2分，65～74歲之間者1分，卒中者2分，血管疾病者1分)在2分以上，接受達比加群酯膠囊110mg每日兩次抗凝治療(上海勃林格殷格翰藥業有限公司)[5]。排除標準：瓣膜性心房顫動、惡性腫瘤、出血性傾向疾病、中重度肝腎功能不全者。出血風險評估使用HAS-BLED評分系統，缺血性腦卒中由神經內科明確并有影像學證據(包括顱腦CT及MRI)。所有患者均知情同意并經筆者醫院醫學倫理學委員會同意，符合醫學倫理學要求。

2.研究方法：入選患者按達比加群酯膠囊聯合或無聯合他汀類藥物分為聯合組和無聯合組。他汀類藥物包括阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、氟伐他汀。兩組患者均持續治療1年以上，且隨訪1年。

3.觀察指標：記錄患者性別、年齡、治療前的體重指數(BMI)、肝功能、凝血功能(包括INR、APTT)、CHA2DS2-VASc和HAS-BLED評分以及是否存在合并癥，包括高血壓病、糖尿病、脂肪肝、冠心病、心肌梗死、短暫性腦缺血發作(transient ischemic attack,TIA)、慢性心力衰竭、消化性潰瘍，并隨訪患者治療3、6、12個月內的出血事件和栓塞事件及12個月內的生存情況。(1)栓塞事件：指經影像學證實的無癥狀腦梗死、TIA、缺血性腦卒中等，或者發生經血管超聲、造影、手術及活檢等證實的如視網膜、肺、腎、肢體、腸系膜動脈等其他體循環栓塞的事件[6]。(2)出血事件：指腦、胃腸道、腎臟、皮膚黏膜等部位的出血。出血程度的分級：①嚴重出血：包括了能夠致命的或可能致命的出血，需要輸血或手術干預治療；②輕微出血：包括明顯的或隱性的胃腸道出血、咯血、鼻出血、肉眼血尿、皮下淤血、失血導致的貧血、中等程度的慢性失血[7]。

結 果

1.一般資料分析：入選患有NVAF的患者275例，其中女性130例(47.3%)，男性145例(52.7%)；患者年齡60～76歲，平均年齡68.1±8.1歲；聯合組146例，無聯合組129例。兩組患者性別、年齡、Tbil、CHA2DS2-VASc、HAS-BLED、合并癥(高血壓病、糖尿病、冠心病、心肌梗死、TIA、慢性心力衰竭、消化性潰瘍)比較，差異無統計學意義(P>0.05，表1)。聯合組BMI、ALT平均值及合并癥脂肪肝分布高于無聯合組(26.1 vs 23.2，t=6.409，P=0.000；45.8 vs 35.1，t=11.852，P=0.000；41.8%vs 25.6%，χ2=7.285，P=0.007)，詳見表1。

表1 達比加群酯聯合他汀類藥物治療非瓣膜性心房顫動的一般資料分析

2.療效及安全性評估：兩組患者在治療中均有出現出血事件及栓塞事件，出血事件包括消化道出血、皮膚黏膜出血、顱內出血，栓塞事件包括腦卒中、TIA，外周動脈栓塞，其中治療3、6個月時出血事件、栓塞事件的發生率比較，差異無統計學意義，但12個月時聯合組栓塞事件發生率均低于未聯合組(3.4% vs 9.3%，χ2=4.252，P=0.039)，而聯合組出血事件與未聯合組比較，差異無統計學意義(3.4% vs 7.0%，χ2=1.129，P=0.064)，詳見表2。

表2 達比加群酯聯合他汀類藥物治療非瓣膜性心房顫動的療效及安全性評估[n(%)]

3.生存分析：治療12個月期間聯合組死亡3例，死因為心力衰竭、腦出血。無聯合組死亡9例，死因為心力衰竭、猝死、腦出血。Kaplan-Meier法進行生存曲線分析提示聯合組累積生存率高于無聯合組(LogRank=4.054，P=0.044)，詳見圖1。

圖1 兩組患者Kaplan-Meier法12個月生存曲線

討 論

流行病學調查表明，全球約3000多萬人患有心房顫動，在我國患有心房顫動的人數接近800萬，主要是NVAF[7,8]。其發生率隨著年齡增長、心功能惡化等不斷升高。NVAF患者最常見且最危重的并發癥之一是栓塞，心房顫動時房室收縮不同步、血液淤滯于心房內會引起血流動力學異常，損傷血管內皮功能，增加血栓栓塞發生率[9]。因此，給予有效的治療方式抗凝、降低血栓栓塞發生率至關重要。2014年AHA/ACC/HRS美國心房顫動患者管理指南提出新型口服抗凝藥物(NOACs)在心房顫動患者中治療的重要性。NOACs具有起效快、治療窗廣、藥物相互作用少、無需監測、個體差異性小等優勢被廣泛應用于臨床。達比加群酯具有起效時間長、不需要檢測凝血功能、出血風險低等優勢被美國FDA批準用于心房顫動患者[10]。

根據1年的隨訪觀察顯示，納入服用達比加群酯的NVAF患者他汀組多合并脂肪肝，且伴有超重、血脂異常(低密度脂蛋白膽固醇增高)等病史，故此類NVAF患者常傾向聯合使用他汀類藥物，另外在其他基線比較差異無統計學意義。此外，由于老年人常患有動脈硬化，亦常聯合他汀類藥物。他汀可以減少血液中的膽固醇，減輕血管負擔。有研究表明，在典型每日劑量下，他汀類藥物可降低18%～60%的總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇，同時降低10%～30%的甘油三酯。此外，他汀可促進機體分泌高密度脂蛋白膽固醇[11]。該膽固醇被譽為“優質”膽固醇，它能夠促進動脈硬化斑塊中的泡沫細胞轉運至肝臟進而消化分解，縮小斑塊面積，緩解動脈硬化，這就是他汀改善動脈硬化進展的原因，故本研究中合并脂肪肝、血脂異常及超重患者傾向聯合使用他汀類藥物[12]。此外聯合組同時服用阿司匹林或者氯吡格雷的患者多于非聯合組，這部分患者多伴有動脈粥樣硬化，包括冠狀動脈、腦動脈、腎動脈，但是兩組比較，差異無統計學意義，其他同時服用的藥物如抗心律失常藥物比較，差異無統計學意義。

本研究隨訪1年的結果提示，采用達比加群酯聯合他汀治療，栓塞事件發生率較單純使用達比加群酯顯著降低，且能提高生存率。研究顯示，他汀類藥物可以促使心房顫動患者預后更佳，能降低全因死亡風險[13]。他汀類藥物有助于提高抗凝療效，原因可能在于其具有獨立于降脂作用外的多效性，包括：①他汀類藥物可通過提高對NO等舒血管物質的利用，起到擴張血管、改善血管內皮的功能;②他汀類藥物可以通過減少促炎細胞因子、促動血素和降低單核細胞和巨噬細胞分泌及黏附功能，起到抗炎作用[14];③他汀類藥物可減少脂質在血管內皮處的沉積，能減輕血管內皮細胞損傷，起到良好的抗動脈硬化作用[15];④他汀類藥物能使得血管平滑肌細胞對舒血管物質的反應性提高，減少其增殖、遷徙，促進其凋亡[16];⑤研究表明長期使用他汀類藥物能縮小非梗死區心室重構，提高射血功能，可改善心臟結構重塑，抑制心臟肥大[17]。

由于老年患者常使用藥物較多，聯合用藥往往會影響血中的抗凝藥物水平，從而增加出血風險。他汀類藥物是常用的合并用藥之一，不同藥物所致出血風險不同。我國臺灣地區一項觀察性研究發現阿托伐他汀可以明顯降低同時服用達比加群酯、利伐沙班或阿哌沙班的NVAF患者主要出血發生率[18]。另一項研究表明，服用辛伐他汀和洛伐他汀可增加主要出血事件發生率，可能是由于此類他汀藥物在非活性內酯狀態下對腸道P-糖蛋白具有10倍抑制作用，從而增加了達比加群酯的吸收[19,20]。然而本研究結果提示與單獨使用達比加群酯比較，聯合他汀類藥物并未增加出血風險。

綜上所述，本研究對達比加群酯聯合他汀類藥物對NVAF治療隨訪進行分析，發現其能降低血栓栓塞風險，未增加出血風險，且能提高生存率，值得臨床推廣。筆者未對不同種類的他汀類藥物進行出血風險對比，有待于深入研究。