早發型與晚發型卵巢過度刺激綜合征的臨床、實驗室特點

陳宇鋒 徐嘉聆 陳慧慧 吳燕虹 付養華 趙軍招

卵巢過度刺激綜合征(ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS)是一種嚴重的醫源性并發癥。常表現為呼吸困難、腹脹等胃腸道癥狀，嚴重者甚至出現心肺功能障礙、肝腎衰竭和靜脈血栓[1]。中、重度OHSS發生率為3%～8%，嚴重威脅患者的生命安全[2]。早發型OHSS定義為人絨毛膜促性腺激素(HCG)給藥后9天以內出現癥狀，晚發型OHSS定義為HCG給藥后第10天首次出現癥狀[3]。本研究通過回顧性分析在溫州醫科大學附屬第二醫院生殖中心接受卵泡期超長方案治療后發生中、重度OHSS的74例住院病例，探討兩種OHSS臨床與實驗室特征，為不同類型OHSS的預測與治療提供指導。

對象與方法

1.研究對象:本研究收集了2017年1月1日～2019年10月1日在溫州醫科大學附屬第二醫院生殖中心接受卵泡期超長方案促排卵治療后因發生OHSS而住院的72例患者的基本情況。將患者根據OHSS發生的時間不同分為早發組(n=41)與晚發組(n=31)。排除標準：①患有其他內分泌疾病，如糖尿病、高泌乳素血癥或先天性腎上腺增生；②患有支氣管哮喘、高血壓或出血性疾病。

2.研究方法：(1)輔助生殖治療方法：患者采用卵泡期超長方案行促排卵治療[4]。HCG注射后36～38h后在陰道超聲引導下行取卵術，然后進行常規體外受精(IVF)或單精子胞質內注射(ICSI)，在取卵后3～5天選取1～2個優質胚胎進行移植。早期胚胎(早胚)是指受精后第2天(d2)、第3天(d3)或第4天(d4)卵裂形成的胚胎，優質早胚與優質囊胚(d5)均為優質胚胎[5]。胚胎移植后14天患者檢測血清β-HCG，陽性者胚胎移植后4周行陰道超聲確診妊娠。(2)入院后治療方案：入院后監測患者臨床癥狀、體重、血常規、B超監測腹腔積液、胸腔積液變化和雙側卵巢大小。治療上采用對癥治療原則，根據需要應用白蛋白擴容利尿，必要時行胸腔穿刺、腹腔穿刺。出院標準：①患者無腹痛、腹脹、胸悶氣促等不適；②B超提示胸、腹腔積液減少或無進展；③血常規、白蛋白水平正常。

3.觀察指標：(1)比較兩組間患者的輔助生殖情況：包括患者的一般情況(年齡、不孕類型、不孕年限、促排周期數、既往OHSS史、PCOS、BMI、基礎性激素水平、AFC)、用藥方案(Gn天數、Gn量)、HCG日一般情況(直徑>10mm卵泡數量、內膜厚度、血清激素水平、HCG用量)、獲卵數、成熟卵數、正常受精數以及妊娠情況。(2)比較兩組患者入院時的情況：包括患者的一般情況(BMI、HCG注射后發病時間)、入院當天血常規情況、雙側卵巢面積以及具體癥狀。血常規情況包括紅細胞計數(RBC)、白細胞計數(WBC)、血紅蛋白(Hb)、血細胞比容(HCT)、淋巴細胞計數、嗜中性粒細胞計數。卵巢大小：通過陰道超聲檢查，分別測量兩側卵巢最大矢狀面的兩條垂直徑線:長徑和寬(短)徑。卵巢面積：按照橢圓面積公式面積=長徑×短徑×π/4計算卵巢面積[6]。(3)比較兩組患者治療情況：包括是否行胸腔穿刺、腹腔穿刺、白蛋白用量、住院天數。比較兩組患者出院時情況，包括出院時體重、血常規情況以及雙側卵巢面積。

結 果

1.兩組患者輔助生殖情況的比較：所有患者均無既往OHSS史。早發組PCOS比例、AFC、Gn使用天數、HCG日>10mm的卵泡數、E2值均高于晚發組(P<0.05)。早發組HCG用量低于晚發組(P<0.05)。與晚發組比較，早發組獲卵數、成熟卵數、正常受精數、卵裂數、優質胚胎數較高，差異有統計學意義(P<0.05)。其余指標兩組間比較，差異無統計學意義(P>0.05)，詳見表1。早發組僅1例患者移植2個早胚(d3)，未妊娠。晚發組15例患者移植2個胚胎，16例患者移植1個胚胎，16例移植早胚(9例移植d3,7例移植d4)，15例移植囊胚(d5)，31例患者均妊娠。

表1 早發組與晚發組患者輔助生殖情況比較

2.早發組與晚發組患者入院資料比較：72例患者表現的臨床癥狀主要為腹脹、腹痛、惡心、嘔吐、發熱、呼吸困難和頭暈。有患者只表現出其中1種癥狀，另有患者同時出現幾種癥狀，其中腹脹66例(91.67%)，腹腔積液67例(93.06%)，胸腔積液24例(33.33%)。但早發組HCT、Hb均低于晚發組(P<0.05)。早發組左右卵巢面積均>晚發組(P<0.05)。與晚發組比較，早發組患者多見腹痛癥狀，而胸腔積液癥狀則較少見(P<0.05)。此外，晚發組中移植單胚胎和雙胚胎患者癥狀進行比較，差異無統計學意義(P>0.05)。但晚發組移植囊胚比早胚更易發生胸腔積液(P=0.049)。其余指標兩組間比較，差異無統計學意義(P>0.05)，詳見表2。

表2 早發組與晚發組患者入院情況

3.兩組患者出院情況比較：所有72例患者在經過治療后均癥狀緩解后出院。1例三胎患者減胎至雙胎后癥狀緩解，1例妊娠患者行人工流產術后癥狀迅速緩解。住院時，早發組白蛋白治療用量顯著低于晚發組(P<0.05)，進行腹腔穿刺和胸腔穿刺的患者比例，兩組比較差異無統計學意義(P>0.05)，但晚發組進行腹腔穿刺和胸腔穿刺的患者比例均高于早發組。早發組平均住院時間短于晚發組(P<0.05)。出院當天早發組患者WBC、中性粒細胞計數低于晚發組患者(P<0.05)。其余指標兩組間比較差異無統計學意義(P>0.05)，詳見表3。

表3 早發組與晚發組患者出院情況

4.兩組患者治療效果比較：經過治療后，出院時兩組患者的中性粒細胞計數、淋巴細胞/中性粒細胞、RBC、WBC、Hb、HCT均低于入院時數值(P<0.05)。出院時早發組淋巴細胞計數、雙側卵巢面積均小于入院時(P<0.05，其中1例患者進行了右側卵巢切除術)，但這兩項指標在晚發組中入院前后比較，差異無統計學意義(P>0.05)，詳見表4。

表4 早發組與晚發組患者治療效果比較

討 論

目前OHSS治療以對癥治療為主，雖在人工流產或減胎后癥狀能迅速緩解，但這對于難以自然受孕而進行輔助生殖治療的女性而言顯然是難以接受的。因此，對OHSS的發生與類型預測是有必要的。當前研究對于發生早發型或晚發型OHSS的預測指標尚無定論。本研究對早發型OHSS與晚發型OHSS的臨床與實驗室特點進行分析。

E2是預測OHSS的重要指標。任昀等[7]研究認為，對于未移植患者HCG日E2水平>16763pmol/L時，早發型重度OHSS發生率明顯上升；移植后患者HCG日E2水平>11429pmol/L時晚發型重度OHSS發生率顯著上升。本研究結果顯示，早發組HCG日E2水平顯著高于晚發組，這與已有研究結果相一致[8，9]。AFC可以體現卵巢基礎狀態以及反應性。任昀等[7]研究認為,AFC對早發型以及晚發型OHSS發生率的預測敏感度與特異性均高于60%。PCOS患者往往AFC較多，卵巢反應性高。本研究早發組中有51.22%PCOS患者，而晚發組中僅占25.81%，提示對于PCOS患者應更關注預防早發型OHSS的發生。對于這些卵巢反應性較高的患者，降低HCG扳機劑量、新鮮單囊胚移植、取消新鮮周期全胚冷凍等均可以有效降低OHSS發生率[10，11]。獲卵數也與OHSS的發生密切相關，未移植患者獲卵數>21個/周期時早發型重度OHSS發生率上升，移植患者獲卵數>13個/周期時，晚發型重度OHSS發生率上升[7]。本研究中早發組平均獲卵數23.498.78個，顯著多于晚發組的13.903.93個，與上述研究報道一致。

本研究中早發組OHSS多以腹痛為首發癥狀，晚發組患者更多表現為胸腔積液。早發組的腹痛大多發生于取卵術后4～5天內，這可能由取卵引起，但也需注意是否是出現了早發型OHSS的首發癥狀。晚發組OHSS大部分發生于胚胎移植術后，隨著胚胎著床妊娠，大量內源性的HCG迅速加重OHSS，引起胸、腹腔積液等癥狀。本研究中所有胸腔積液患者均伴有腹腔積液，但也文獻報道在一些嚴重病例中會出現孤立性胸腔積液[12，13]。因此，無論晚發型OHSS是否存在腹腔積液，均需密切觀察患者胸腔積液情況，早發現、早處理，預防癥狀加重。

很少有研究涉及OHSS的發生后管理。早發組7.32%的患者行腹腔穿刺引流；晚發組25.81%的患者行腹腔穿刺引流，另有6.45%的患者行胸腔穿刺引流術，穿刺比例均大于早發組。在及時治療的情況下，大部分患者不需要進行有創穿刺引流術，可見早發現、早治療的重要性。再之，晚發組住院時間比早發組長，可能是由于不同的出院標準。早發組患者均未妊娠，在癥狀得到控制后即可出院。而對妊娠的晚發組而言，其住院應延長到癥狀緩解且胎兒情況穩定。本研究尚存不足之處，這是一項回顧性研究，納入樣本量有限，未來仍需要開展多中心、大樣本量的前瞻性隨機對照研究。

綜上所述，對于行輔助生殖技術的PCOS患者、AFC多、HCG日E2值較高、獲卵數較高的患者，HCG用藥9天內緊密隨訪其有無早發型OHSS癥狀，做到早發現、早治療。同時，通過減少HCG扳機劑量、行單囊胚移植或冷凍胚胎移植降低早發型OHSS發生的可能性。在OHSS患者治療過程中，根據OHSS類型警惕相應癥狀出現的可能性。在癥狀發生前預防發生或早期處理，也可避免部分患者因耐受度較好，未及時向醫生報告癥狀而造成的治療耽誤與病情加重。對于晚發型OHSS患者需密切觀察胸腔積液的發生，盡早治療，從而減輕患者的痛苦和經濟壓力。