基于真實世界回顧性分析特發性膜性腎病中西醫臨床研究

陳 宏，遠 方

(1.遼寧中醫藥大學，遼寧 沈陽 110847；2.遼寧中醫藥大學附屬醫院，遼寧 沈陽 110032)

特發性膜性腎病(Idiopathic membranous nephropathy，IMN)患者的自然病程差異較大，KDIGO指南提出最少需要經過6個月的降壓和減輕蛋白尿醫治，在此期間，如果24 h尿蛋白連續超過4 g/天，或是較基線水平上升大于50%，且無下降趨勢[1]，方可應用糖皮質激素和免疫抑制治療。但實際臨床工作中，持續的蛋白尿、水腫、血液高凝等狀況使患者往往不會等到保守治療 6個月無效后再進行免疫抑制治療。2009年Beck團隊[2]發現腎小球足細胞上的M型磷脂酶A2受體(PLA2R)，并且在約70%的IMN患者血循環中檢測到抗 PLA2R自身抗體，為特發性膜性腎病提供了新的診斷標準；也有研究表明抗PLA2R抗體滴度反映了患者體內不同的免疫活動水平，濃度偏低的IMN患者更易自發緩解[3]。

中醫學中無特發性膜性腎病一詞，根據其臨床表現歸屬于中醫“水腫”“虛勞”“尿濁”等范疇。中醫學在IMN治療方面取得了一定優勢，多數患者會基于真實意愿提前于中醫院診療。本研究是基于真實世界觀察不同患者選擇不同的治療方案后的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

基于真實世界回顧性分析遼寧中醫藥大學附屬醫院 2018年8月-2020年4月腎病科門診及住院部收治的IMN患者 93例，年齡在18～80歲，觀察病程6個月。所有患者都基于真實意愿與病情的非隨機選擇治療方式，中醫組、西醫組和中西醫組人數分別為34例、28例、31例。中醫組男24例，女10例，平均年齡(49.40±16.42)歲，病程1～10個月；西醫組男19例，女9例，平均年齡(48.40±16.24)歲，病程2～12個月；中西醫組男20例，女11例，平均年齡(48.46±16.64)歲，病程2～13個月。3組患者在性別、年齡、病程等方面比較差異無統計學意義(P>0.05)，組間具有可比性。本研究經醫院倫理委員會批準，患者均知情同意。

1.2 診斷標準

特發性膜性腎西醫診斷標準參考《KDIGO腎小球腎炎臨床實踐指南》[4]《特發性膜性腎病研究進展》[5]《腎臟病學》[6]。(1)臨床表現為大量蛋白尿(24-UTP)在4～ g/天，血漿白蛋白(ALB)小于30 g/L，水腫、高脂血癥、腎小球濾過率正常，可伴少量鏡下血尿，其中大量蛋白尿和低蛋白血癥為診斷的必備條件；(2)部分患者合并高血壓；(3)血抗磷脂酶A2受體抗體(PLA2R-Ab)陽性。中醫診斷標準參考2002年《中藥新藥臨床研究指導原則》[7]水腫病氣虛血瘀型：以周身水腫，或眼瞼、足跗浮腫，尿中泡沫增多為主癥，易感冒，大便溏，腰膝酸軟，肢體寒冷，口干咽燥，五心煩熱，肢體困重，口苦口黏，面色黧黑或晦暗為次癥，舌質暗，脈沉。

1.3 納入及排除標準

納入標準：符合上述診斷標準者。

排除標準：不符合西醫IMN診斷標準；不符合中醫辨證屬氣虛血瘀型患者；干燥綜合征、系統性紅斑狼瘡、未分類結締組織病、類風濕性關節炎等自身免疫性疾??；乙、丙型病毒性肝炎等感染；甲狀腺腺瘤、甲狀腺癌、消化道腫瘤、縱膈腫瘤等；汞中毒、其他藥物中毒等；妊娠期、哺乳期婦女；神志不清、癡呆等嚴重精神系統疾病者。

1.4 治療方法

基礎治療：囑3組患者適當休息，低鹽低脂、優質蛋白飲食，每日監測體重、進水量、尿量，應用鈣離子拮抗劑(CCB)類降壓藥降血壓，消腫應用呋塞米利尿劑，血脂高予常規降脂治療，抗凝應用利伐沙班抗凝藥對應治療。西醫組晨起頓服潑尼松1 mg/(kg·d)，最大劑量為60 mg/d，取效后在門診醫師指導下規范減量，環磷酰胺每月1次靜點(分別于前后兩天0.6 g、0.4 g靜滴，共1 g，連續治療6個月)。中醫組予益氣活血方補陽還五湯加減用藥，處方：黃芪30 g、當歸25 g、赤芍10 g、川芎20 g、桃仁10 g、紅花10 g、茯苓20 g、澤瀉15 g、熟地20 g、牛膝15 g、紅曲1袋。隨證加減：腰酸痛加續斷、杜仲；水腫重者加入冬瓜皮、大腹皮；咽部疼痛加入連翹、牛蒡子；血尿加入白茅根；若偏于脾腎陽虛衰，則可加附子、肉桂、干姜等以溫陽化氣以利水濕；若偏于肺脾氣虛可加入防風、薏苡仁以加強補益肺脾；若偏于氣陰兩虛，則可加白芍、知母等以滋陰清熱；若患者瘀血內阻重，則可添加用水蛭、三七粉以活血化瘀；若患者濕熱內阻，則可添加豆蔻、土茯苓以清熱利濕。每日1劑，水煎服，讓患者分2次分別在早飯前、晚飯后服用。如果既往有胃部不適者，可以選擇在飯后服用。中西醫組同時進行西藥組和中藥組治療，方法同上。

1.5 觀察指標

中醫證候積分：參考《中藥新藥臨床研究指導原則》中水腫病(特發性膜性腎病)中醫診療方案2018年版，以面浮肢腫、泡沫尿、乏力、易感冒、大便溏、腰膝酸軟、肢體寒冷、口干咽燥，五心煩熱、肢體困重、口苦口黏、面色黧黑或晦暗，按無、輕、中、重四個等級分別計0分、2分、4分、6分。

生化指標評價：比較前后6個月的24 h蛋白尿(24-UTP)、白蛋白(ALB)、膽固醇(CHOL)、甘油三脂(TG)、凝血功能、抗PLA2R-Ab滴度。

1.6 統計方法

2 結果

2.1 3組患者治療前后中醫證候積分比較

3組治療后證候積分較治療前均有所下降(P<0.05)；治療后中醫組、中西醫組分別與西醫組比較，差異有統計學意義(P<0.05)；治療后的中醫組和中西醫組進行比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 3組患者治療前后中醫證候積分比較 分)

2.2 生化指標

治療后3組患者血清白蛋白(ALB)均有所升高(P<0.05)，且中西醫組和西醫組血清白蛋白上升優于中醫組(P<0.05)；24 h蛋白定量均有所下降(P<0.05)，且中西醫和西醫組優于中醫組(P<0.05)；治療后西醫組膽固醇和甘油三酯與治療前比較，差異有統計學意義(P<0.05)，中醫組和中西醫組的TG優于西醫組(P<0.05)，中醫組和中西醫組膽固醇優于西醫組(P<0.05))。見表2。

表2 3組患者治療前后生化指標比較

2.3 3組患者治療前后凝血功能比較

3組患者治療后凝血酶時間(TT)和凝血酶原時間(PT)有所上升(P<0.05)，且中西醫組優于其他兩組(P<0.05)；治療后D-二聚體(D-dimer)和纖維蛋白原(FIB)較治療前比較，差異有統計學意義(P<0.05)，D-二聚體(D-dimer)方面，中西醫組優于中醫組和西醫組(P<0.05)；纖維蛋白原(FIB)方面，中西醫組和中醫組優于西醫組(P<0.05)。見表3。

表3 3組患者治療前后凝血功能比較

2.4 3組患者治療前后抗PLA2R-Ab滴度比較

治療后3組患者血清抗PLA2R-Ab滴度水平下降(P<0.05)，且中西醫組優于西醫組和中醫組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 3組患者治療前后抗PLA2R-Ab滴度比較

2.5 不良反應

治療期間，中醫組出現惡心、腹瀉等消化道癥狀1例，西醫組出現白細胞減少2例，中西醫組出現肝酶異常1例，經對癥治療，均恢復正常，未影響治療。

3 討論

IMN為一種特異性自身免疫疾病，由循環中抗 PLA2R-Ab與腎小球足細胞 PLA2R結合后形成免疫復合物，沉積于上皮細胞，激活補體，從而導致足細胞損傷。古籍云：“氣為血之帥，血為氣之母，氣行則血行，氣虛則血滯”；《黃帝內經》曰：“氣血不和，百病乃變化而生?！睔鉄o形而動，血有形而靜。氣虛則無法推動血液到達身體需要的部位，導致本該被推動和氣化的物質堆積于體內，形成瘀血，而瘀血形成后又作為病因阻礙氣化，氣血不和，引發疾病，此病因病機氣虛血瘀與IMN的發病機制頗為相似。從2009年起，針對無法進行腎活檢的患者，化驗抗PLA2R-Ab滴度成為了一種趨勢，其敏感度為70%，特異性為100%。抗體陽性不僅可以區別原發性、繼發性膜性腎病，同時抗體水平與疾病轉歸和預后以及尿蛋白水平有極大關系[8]，抗體滴度持續下降提示預后良好[9]。本研究中，在降低尿蛋白定量方面，中西醫組和西醫組優于中醫組(P<0.05)，而在降PLA2R-Ab滴度中，中西醫組和中醫組優于西醫組，表明補陽還五湯加減可以輔助降低其滴度。且現代藥理研究表明黃芪具有雙向免疫調節作用，可以保護腎小球基底膜的電荷屏障和機械屏障，也可以降低蛋白尿、減輕腎小球內壓[10]；當歸具有改善毛細血管通透性，增加血流量，改善雙腎微循環等作用，且有助于免疫復合物的清除和病變組織的修復[11]。川芎能直接清除自由基，從而起到減輕免疫復合物的沉積、減少尿蛋白的作用[12]，芡實可以降低蛋白尿[13]。故考慮血PLA2R-Ab滴度和尿蛋白下降與補陽還五湯有關系。

特發性膜性腎病(IMN)為難治性腎病，臨床表現復雜，常表現為大量蛋白尿、低蛋白血癥、高血脂和不同程度的高凝狀態。高凝狀態不僅導致血栓塞性疾病的發生，還加速腎小球內微循環障礙，促進腎硬化和腎間質纖維化，引發血栓發生率高達36%[14]，臨床治療較為困難。中醫學四診合參，辨其病因病機為氣虛血瘀。臟腑氣虛為本：肺虛衛外不固，易感外邪，又因外感致病情反復，加重病情；脾虛統攝無權，腎虛固攝作用減弱、失其閉藏，致精微物質流失，表現為泡沫尿；肺脾腎虧虛，患者疲乏無力，水液代謝失常，出現水腫。血液瘀阻為標：從微觀角度來看，免疫復合物的形成、高凝狀態、高血脂都是血瘀的表現，血瘀影響水的運行，如《金匱要略》中說“血不利則為水”，血液瘀阻，進而影響津液運行，泛溢肌膚也可引發水腫。正虛邪實，相互錯雜，也互為因果致本病病情遷延，經久難愈。治療上當以益氣活血為主，補陽還五湯為氣虛血瘀代表方，出自清代醫家王清任的《醫林改錯》，君藥黃芪，補氣固表，使氣旺血行，瘀去絡通。《珍珠囊》載“黃芪甘溫純陽，其用有五；補諸虛不足，一也；益元氣，二也……”臣藥當歸長于活血，同時養血，具有化瘀而不傷血之功效。佐藥赤芍、川芎、桃仁、紅花助當歸活血祛瘀，川芎有“血中之氣藥”之稱，行結滯而破瘀澀；地龍通行經絡，破死血；茯苓、澤瀉善決水竇，以瀉土濕；牛膝善走，引諸藥下行；芡實補中兼益腎固精；紅曲入營而破血，活血和血。現代藥理研究表明，黃芪還能降低血脂、減少血栓形成、改善 IMN患者的高凝狀態[15-16]。川芎有效成分主要是川芎嗪，其可降低血液黏稠度、抗血栓形成[17]，紅曲可以降低膽固醇[18]。綜合以上分析，益氣活血補陽還五湯加減有助于降低血脂和改善凝血狀態。

本研究的不足之處：一、真實世界研究應該基于大樣本量數據，而本次臨床研究樣本量較小；二、本實驗研究的時間過短，沒有再進一步追蹤研究；三、限制了對一部分影響因素的分層分析，結果可能有偏頗；進一步的臨床研究有待采用多種數據挖掘方法，形成更為優化的中醫臨床循證數據。

綜上所述，補陽還五湯加減可以輔助西醫診療，改善IMN患者臨床療效，中西醫結合治療效果更好。