呼出氣一氧化氮、一氧化碳測定及脈沖振蕩肺功能檢查在學齡前兒童哮喘的臨床應用探討*

徐小娟 邸曉華 嚴廣榮 柴鳴榮

廣東省東莞市人民醫院兒科 523059

支氣管哮喘簡稱哮喘(Asthma)，是一種兒童常見的慢性氣道疾病，臨床表現為反復的咳嗽、喘息、胸悶、氣急發作等，以及可逆性的呼氣性氣流受限，是多種細胞及細胞組分參與的慢性氣道炎癥性疾病，危害兒童健康。2010年我國城市 14 歲以下兒童哮喘流行病學調查顯示學齡前兒童 (3～5歲) 哮喘患病率最高為4.15%，明顯高于學齡兒童(6～14歲)的2.82%及嬰幼兒(0～2歲)的1.77%[1]。傳統的用力呼氣肺功能檢查可評估哮喘的氣道高反應性(Bronchial hyper responsiveness,BHR) 。但由于學齡前兒童理解能力及配合程度差，不能按指令完成用力呼氣肺功能檢查，因此目前臨床上常用脈沖振蕩肺功能(Impulse oscillometry，IOS)檢查來解決這一問題。呼出氣檢查為一項無創、操作簡單、可重復性高的檢查，包括呼出氣一氧化氮(Fractional concentration of exhaled nitric oxide,FeNO)、呼出氣一氧化碳(Exhaled carbon monoxide，eCO)檢測等，被美國胸科協會(American thoracic society,ATS)作為反映氣道炎癥的評價指標，并與炎癥嚴重程度相關。2016 年版的《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》，FeNO已被推薦為一項非常重要的評估方法。還有一些尚未完全認識的監測手段，例如呼出氣一氧化碳。因此本研究通過前瞻性研究，增加eCO這一新的監測方法，探討FeNO、eCO及IOS檢查在學齡前哮喘兒童的臨床應用價值，以便于診斷疾病、判斷病情及長期監測，規范管理學齡前哮喘兒童。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取 2018 年7月—2019 年 6 月在我院兒童哮喘專科門診就診的3～5歲確診哮喘的患兒58例，所有患兒均符合《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南(2016年版)》的診斷標準[2]。納入標準：(1)年齡3～5歲，性別不限；(2)患兒能配合完成IOS檢查以及FeNO、eCO檢測；(3)經倫理委員會同意，患兒家長知情同意。排除標準：(1)患有先天性呼吸系統疾病(支氣管狹窄、支氣管畸形等)； (2)對反復IOS檢查或FeNO、eCO檢測依從性差，不能配合3種檢查者；(3)在監測的規定時間內使用可以改變IOS結果及FeNO、eCO數值的食物、藥物者。入選58例，其中單純哮喘組(A0組)23例，男15例，女8例，平均年齡(4.75±0.79)歲；哮喘合并鼻炎組(A+AR組)35例，男23例，女12例，平均年齡(4.77±0.66)歲；確診后并按指南[2]治療至臨床緩解期。選擇同時期就診的確診變應性鼻炎(Allergic rhinitis，AR)患兒25例(AR組)，男14例，女11例，平均年齡(5.13±1.01)歲，患兒均符合中華醫學會耳鼻咽喉頭頸外科學分會制定的《變應性鼻炎診斷和治療指南(2015版)》的診斷標準[3]，確診后按該指南治療至臨床緩解期。選擇正常同齡兒童25例(N組)為對照組進行研究，男10例，女15例，平均年齡(4.89±0.89)歲。4組間的年齡、性別之間無顯著差異(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 FeNO、eCO：急性期A0、A+AR、AR組及臨床緩解期A0、A+AR、AR、N組均測定FeNO、 eCO，采用納庫侖呼氣分析儀Sunvou-P100型，均采用離線法測定，FeNO測定方法符合《兒童肺功能及氣道非創傷性炎癥指標系列指南(七)：呼出氣體一氧化氮監測》[4]，測定前向患兒解釋方法，測試時要通過一個不含NO的空氣儲存袋吸氣，要求患兒用口吸氣至肺總量，然后不得屏氣，在一定呼氣阻力下進行一次緩慢的呼氣動作，呼出的氣體進入儲存袋，并收集，收集后氣體接機分析，記錄測定結果。eCO測定作為一種較新的檢測技術，目前國內外尚無統一的操作標準，本研究采用FeNO測定的相同標準執行。

1.2.2 IOS測定：采用德國耶格公司(Jaeger)肺功能儀，IOS的測定方法符合《兒童肺功能系列指南(三)：脈沖振蕩》[5]，患兒平靜潮式呼吸，操作者用雙手輕壓患兒兩側面頰，容積時間圖上呼吸曲線平穩，測量3～5次,每次測量時間≥30s。

2 結果

2.1 急性期FeNO、eCO比較 急性期3組FeNO差異有顯著統計學意義(P<0.01)，兩兩比較：A0與AR組差異有顯著統計學意義(P=0.003)，AR組與A+AR組差異無統計學意義(P=0.353)，A0與A+AR組差異有顯著統計學意義(P<0.01)； 3組eCO差異有統計學意義(P=0.03)，兩兩比較：A0與AR組差異有統計學意義(P=0.028)，AR組與A+AR組差異有統計學意義(P=0.012)，A0與A+AR組差異無統計學意義(P=0.928)。見表1。

表1 急性期3組FeNO、eCO比較

2.2 急性期IOS比較 哮喘兒童的通氣障礙表現為阻塞性通氣功能障礙，IOS檢查R5反映總氣道阻力，R20反映中心氣道的阻力，X5反應周邊彈性阻力。哮喘兒童的R5、R20增高，X5絕對值增大，提示呼吸道阻力增高，并影響到肺的彈性阻力[5]。本研究選擇R5、R20、X5三者中至少1項指標異常則判定為IOS檢查異常。3組兒童急性期IOS差異無統計學意義(P=0.116)。見表2。

表2 急性期3組IOS比較

2.3 緩解期FeNO、eCO比較 緩解期A0組、A+AR組、AR組、N組FeNO差異無統計學意義(P=0.57)，eCO差異無統計學意義(P=0.94)。見表3。

表3 緩解期4組FeNO、eCO比較

2.4 緩解期IOS比較 緩解期4組IOS差異無統計學意義(P=0.860)。見表4。

表4 緩解期4組IOS比較

3 討論

臨床上對于學齡前哮喘兒童的評估及管理多采用臨床癥狀、體征、C-ACT評分等綜合評價學齡前兒童哮喘的發作及緩解情況，但這些評價指標有一定的主觀性，缺乏客觀的檢測方法。肺功能檢查是診斷及評估哮喘嚴重程度、控制水平重要依據，但學齡前兒童對傳統的用力呼氣肺功能檢查配合程度差，臨床醫師難以在學齡前期進行評估及規范管理[6]。學齡前兒童哮喘診斷較年長兒困難，IOS操作簡單，兒童配合程度高，可作為學齡前兒童診斷哮喘有效輔助方法。但目前文獻關于IOS檢查在兒童哮喘中的作用及哪些指標可反應氣道高反應性結論不一。Kalliola等對3～8歲哮喘患兒研究發現,IOS檢查中R5-20指標可用于氣道高反應性評估[7]。Marcello研究發現患兒IOS檢查可反映哮喘患者的小氣道功能障礙[8]。Zeng 等研究發現IOS檢查參數X5可評價學齡前兒童哮喘控制情況[9]。國內方思等研究發現，單獨用IOS檢查指標來診斷哮喘的診斷效能較低，此外，目前尚無統一標準[10]。因此，指南并不推薦用IOS檢查結果作為評估哮喘的氣道高反應性、氣道炎癥嚴重程度以及臨床用藥決策及臨床緩解期減停藥的依據[2,5]。本研究中，急性期哮喘組、哮喘+鼻炎組、鼻炎組以及緩解期的哮喘組、哮喘+鼻炎組、鼻炎組、正常組的IOS檢查的異常率差異均無統計學意義，考慮可能為本研究樣本量低，亦可能為IOS對哮喘的診斷效能低有關，IOS的檢查指標不能有效反映哮喘氣道高反應性。

一氧化氮(Nitric oxide,NO)是19世紀80年代被發現的活性自由基，氣道中的NO主要由支氣管上皮細胞產生。在組織細胞中存在有一氧化氮合酶(Nitric oxide synthetase,NOS)，體內NOS包括三種同工酶：神經原型NOS(nNOS)、內皮細胞型NOS(eNOS)和誘導型NOS(iNOS)。正常狀態人呼出氣中的NO主要來源于nNOS以及eNOS這兩種酶，而NO異常升高則主要歸因于iNOS的表達增加， FeNO與氣道上皮內的iNOS表達明顯相關，iNOS表達被認為是炎癥過程的一個早期指標。各種氣道炎癥都可導致NO的增高，但以嗜酸性粒細胞性炎癥為主。有學者針對越南哮喘患兒的研究顯示，FeNO可作為評估哮喘控制的工具[11]。Chris等發現FeNO在鑒別學齡前兒童哮喘時具有更高的敏感性和特異性[12]。Javier 等研究發現FeNO的異常與多種因素相關，不僅哮喘患者升高，存在過敏性疾病如變應性鼻炎的人群也較無過敏性疾病的人群高[13]。還有研究發現哮喘兒童常見合并氣道過敏性炎癥，如過敏性鼻炎等，亦會導致FeNO水平升高[14]。Liu等研究發現FeNO聯合IOS檢查對診斷小氣道功能異常有較好的敏感性及特異性，能更好地評價患者的小氣管功能[15]。曾靖等研究發現在學齡前哮喘患兒，FeNO可反映氣道嗜酸性粒細胞炎癥控制，但不能反映氣道高反應性，故FeNO需聯合IOS檢查,更能精確判斷哮喘的控制情況[16]。在本研究中的A0組、A+AR組、AR組的FeNO差異有顯著統計學意義，兩兩比較A0組與AR組、A0組與A+AR組差異有統計學意義，A+AR組與AR組差異無統計學意義，提示變應性鼻炎可導致FeNO值升高。但本研究中A0組與A+AR組的差異有統計學意義，可能原因為納入研究的A0組及A+AR組中嗜酸性粒細胞型哮喘的比例不足所致。FeNO作為一個反映氣道炎性指標評估哮喘兒童的氣道炎癥易受其他嗜酸性粒細胞性炎癥影響，從而可能不能準確評估所有哮喘兒童的病情。

隨著對FeNO的深入研究，人們又發現另外一種小分子氣體物質——一氧化碳(Carbonmonoxide,CO),它與NO有極為相似的病理生理作用:具有抗炎、調節平滑肌舒張、抗凋亡、抗增值等重要生理功能，細胞內NO水平、環磷酸鳥苷(cGMP)水平、體內激素分泌等都與CO的狀態密切關聯[17]。推測CO在支氣管哮喘發病機制中亦有重要意義。研究發現eCO平不僅反映氣道炎癥狀態，還能反映細胞氧化應激狀態，CO作為氧化劑本身就有降低彈性蛋白酶、抑制生物活性的功能，而在哮喘的病理生理過程中，就有氧化劑和抗氧化劑失衡，因此從理論上分析，通過檢測eCO可判斷支氣管氧化應激狀態，由此eCO可以作為哮喘兒童監測氣道炎癥的新方法，而且是一種無創性的方法，尤其適用于包括學齡前患兒在內的一些配合度較差的患者中。但目前關于哮喘兒童eCO水平的研究報道相對較少。Pereira等研究發現eCO隨著哮喘的嚴重程度而升高，eCO可作為反映哮喘控制的生物標志物[18]。國內程猛研究提示eCO在評價兒童哮喘病情控制中具有一定的臨床意義[19]。本研究發現，A0組、A+AR組、AR組急性期eCO差異有統計學意義，兩兩比較發現A0組與AR組、A+AR組與AR組差異有統計學意義，A0組與A+AR組差異無統計學意義，臨床緩解期3組eCO差異無統計學意義，提示eCO可作為學齡前哮喘兒童病情評估的指標，并且不受變應性鼻炎影響。

綜上所述，FeNO、eCO和脈沖振蕩肺功能檢查三者可聯合檢測對3～5歲學齡前哮喘兒童進行病情評估，FeNO、eCO檢測操作方便，比脈沖振蕩肺功能更能反映患兒哮喘發作及控制的情況，指導臨床治療。鼻炎兒童在急性發作期FeNO可升高，eCO則不升高，相比FeNO，eCO不受鼻炎影響，更能準確反映學齡前兒童哮喘的急性發作情況。