術后譫妄的病理生理機制研究進展

謝 芳，賈 珍*

（1.青海大學研究生院，青海 西寧 810000；2.青海大學附屬醫院麻醉科，青海 西寧 810000）

術后譫妄（POD）是發生在術后1～3天的病因不明的一組臨床表現多樣的認知障礙綜合征。外科手術病人中有50%會在手術后出現譫妄，70歲以上的老年人譫妄的發生率為30%～50%，這嚴重影響老年患者的治療和術后轉歸。因此，對術后譫妄的病理生理學機制進行探討是重要的臨床課題。

1 炎癥反應機制

正常情況下，外周血中的有害物質因血腦屏障的存在而無法到達腦部組織對腦組織產生損害，但是當機體受到外界刺激(如創傷、感染、手術等)時，就會產生炎癥級聯反應，引起單核細胞和小膠質細胞產生炎癥因子（如白細胞介素-2、白細胞介素-6、白細胞介素12等）穿過血腦屏障進入腦部組織，從而誘導炎癥因子向中樞神經系統聚集并產生炎癥反應，使大腦結構或者功能受到損害。已知的IL-2、IL-6、IL-12、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、血管內皮生長因子(VEGF)、C反應蛋白(CRP)均與POD顯著相關。所以或許可以將IL-2、IL-6和CRP作為譫妄發病期的疾病標記物。圍術期使用小劑量地塞米松可以降低POD的發生，這可能是地塞米松通過抑制創傷引起的炎癥反應的結果。產生異常炎癥因子的情況對大腦都有不利影響，足以導致認知、記憶、行為和整體“疾病行為”的缺陷[1]。所以，阻斷神經炎癥可能在一定程度上會改善自身免疫性腦炎患者的認知功能。

2 應激反應

患者在圍術期出現缺氧、腦皮質低灌注、皮質受損、低血容量等應激的情況時會導致神經系統出現紊亂，從而刺激皮質醇病理性升高，皮質醇的病理性升高是POD的發病機制的公認假說之一。應激反應常常與其他機制同時存在，故目前有關應激反應的機制仍然為假說階段，需要多方的深入研究。

3 中樞神經遞質異常

腦內神經遞質水平的異常被認為是譫妄發生的重要病理生理基礎，包括乙酰膽堿（Ach）、多巴胺(DA)、5-羥色胺（5-HT）、去甲腎上腺素（NE）、褪黑素等的代謝異常。

3.1 乙酰膽堿異常

Ach是腦內廣泛分布的調節型神經遞質，除了控制著學習、感覺、認知、情感等功能外還與喚醒、注意力等過程有關。老年患者圍術期應用抗膽堿藥物會增加術后譫妄的發生率。而且，由于老年人大腦功能進行性退化，腦內Ach合成相對減少，所以這可能是老年人更易發生譫妄的原因之一。缺氧會導致中樞神經遞質釋放減少，尤其是也會使Ach的釋放減少，從而間接導致譫妄發生。圍術期減少使用抗膽堿藥物以及使用膽堿酶抑制劑或許可以改善膽堿能藥物引起的譫妄狀態，目前已有相關的研究，但是缺乏相對應的大數據臨床對照。

3.2 多巴胺的變化

DA主要影響患者的運動功能、注意力及認知功能，多巴胺過量會通過影響Ach的釋放而間接引起術后譫妄，多巴胺增多可以使活動增多型術后譫妄患者癥狀更為嚴重。其他途徑如淀粉樣肽前體蛋白在機體功能正常時會代謝為A-β蛋白，但是在病理狀態下，會變為不溶性A-β蛋白，促進不溶性纖維形成，進而在機體大腦內聚集，隨著其水平的升高，會導致患者出現多巴胺能神經系功能損傷,也會導致譫妄的發生[2]。

3.3 5-HT的變化

5-HT引起譫妄的機制復雜，過多過少均會有影響。5-HT引起譫妄的機制可能是5-HT引起的選擇性5-HT再攝取抑制劑提高5-HT濃度引起的不良反應。選擇性5-HT(1A)拮抗劑可激活PI3K/Akt/哺乳動物靶蛋白，進而降低IL-1，在一定程度上可以逆轉譫妄癥狀。

3.4 去甲腎上腺素

NE是腦橋藍斑區神經元遞質，參與了人體學習與記憶、焦慮與疼痛、情緒和腦代謝等多項復雜的功能。NE水平升高在顱腦外傷后即刻出現，高水平的去甲腎上腺素主要與興奮性譫妄的發生有關。

3.5 褪黑素與睡眠障礙

睡眠質量差在住院手術病人中很常見，常常與譫妄共存。褪黑素在調節睡眠-覺醒周期、重置晝夜節律紊亂及其廣泛的抗氧化活性方面的作用較大。有研究顯示術后2天測量褪黑激素血漿水平，發現無POD的患者血漿水平正常，而發生POD的患者，如果其沒有并發癥，血漿褪黑激素水平低于術前值;如果患者有肺炎或膿毒癥等并發癥，則其血漿褪黑激素水平高于術前值[3]。嚴重阻塞性呼吸睡眠暫停患者POD發生率較高的原因可能是因為該類患者在呼吸暫停期間因局部腦血流減少，間歇性缺氧增加氧化應激，激活分子氧傳感器，誘發了慢性炎癥。目前睡眠障礙和POD二者之間的關系尚未建立，但有可能兩者之間相互影響和作用。

4 大腦結構或功能破壞

4.1 大腦特定區域受損

譫妄的患者常存在前額葉皮層、梭狀回與后頂葉皮層、丘腦和基底神經節的破壞。通過磁共振彌散張量成像可發現大腦半球間、額葉-丘腦-小腦、邊緣區和記憶網絡的破壞可能構成了POD的神經基礎。但是這些研究較為薄弱，未來需要其他的更為精確的影像學手段加以驗證和發展。

4.2 生物學標志物

在腦損害或者腦血管意外發生時，腦血管屏障受到破壞，異常改變的一些蛋白或者是因子或許可以作為POD的生物學標志物。如POD患者術后S100β蛋白水平常持續性增高。神經元特異性烯醇化酶（NSE）在生理狀態下表達較低，但在發生POD的患者中該酶的濃度明顯增高。血清磷酸化神經絲重亞基（pNF-H)中的p-選擇素可能參與了與譫妄相關的中樞神經系統的損傷[4]。所以，神經損傷標志物的測定可能對POD診斷有一定的價值。

4.3 腦部供血不足

老年人常有心血管硬化，腦血流減慢，存在長期隱匿性腦低灌注，使腦供血不足，部分腦組織進行萎縮，腦部組織缺血、缺氧，容易發生腦栓塞、腦血栓等疾病，這可能是老年人更容易發生POD的原因之一。

5 體溫調節異常

保持體溫的恒定是確保機體正常新陳代謝和生命活動的必要條件。低體溫會通過產生微血栓，使腦血管收縮和腦灌注不良，腦功能受到抑制，從而增加術后譫妄的發生。圍術期采用適當的體溫保護措施可能有助于減輕術后譫妄的發生。而高體溫是否與POD相關目前還未見相關報道。

6 結 語

目前對POD的發病機制已經做了大量研究,但現有的單一的機制無法完全解釋POD的發生，而術后譫妄的發病率還在逐年增加，這就需要研究者們不斷的探討研究，為POD的治療提供更為可行的方案，更好的指導臨床工作。