2 型糖尿病患者紅細胞分布寬度與血糖控制及微血管并發癥的關系研究

張思琦，潘李萌，鐘興，張德園，潘天榮(通訊作者*)

(1.安徽醫科大學第二附屬醫院，安徽 合肥；2.華中科技大學同濟醫學院，湖北 武漢)

0 引言

糖尿病(diabetes mellitus，DM) 作為內分泌系統最常見的慢性代謝性疾病，估計全世界約有3.47 億成年人患病，且發病率仍呈上升趨勢[1]，長期糖脂等代謝紊亂會導致多器官系統慢性病變，最顯著為其慢性微血管并發癥，包括糖尿病性周圍神經病變(Diabetic peripheral neuropathy，DPN)、糖尿病性腎病(Diabetic nephropathy，DN)、糖尿病視網膜病變，若能早期發現并及早給予干預治療，可延緩病變進展。紅細胞分布寬度(Red blood cell distribution width，RDW)是反應紅細胞體積變異性的指標，通過紅細胞體積分布的標準差除以平均紅細胞體積(Mean red blood cell volume，MCV) 乘以100 計算所得，與體內氧化應激有關[2]，最初是用來輔助鑒別貧血原因[3]，近些年研究發現RDW 可以評估多種疾病的嚴重程度及預后，如急性心肌梗死[4]、心房顫動[5]、中風[6]等心腦血管疾病，對于臨床疾病的診斷和治療有指導意義。現有的研究試圖研究RDW 與2 型糖尿病的關系，但結果并不一致，一項包括15343 名非糖尿病受試者的橫斷面研究發現RDW 與糖化血紅蛋白(HbA1c) 呈正相關，并且可獨立預測HbA1c[7]，另外一項對糖尿病患者HbA1c 與紅細胞參數之間關系的研究顯示RDW 與HbA1c之間呈顯著負相關[8]。另外RDW 值增高與糖尿病微血管及大血管發生率增加有關[9]。RDW 與2 型糖尿病的關系尚未得到很好的研究，本研究計劃評估2 型糖尿病患者的RDW，探討RDW 與糖尿病患者血糖控制及微血管并發癥的相關性，為糖尿病患者預測血糖控制不良風險及早期發現靶器官損害提供依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2017 年5 月至2018 年10 月于安徽醫科大學第二附屬醫院內分泌科住院治療的2 型糖尿病患者489 例進行回顧性分析，年齡在14-85 歲之間，糖尿病病程至少1 年，并且所有患者基線資料完善。

表1 一般資料和臨床資料與RDW

1.2 納入及排除標準

所有入選患者均符合1999 年WHO2 型糖尿病診斷標準，基線資料完善。排除標準：①嚴重的心臟、肝臟、胰腺、腎臟疾病或血液系統疾病；②感染、腫瘤、免疫性疾病；③近期糖尿病急性并發癥(如酮癥酸中毒、高滲性非酮癥糖尿病昏迷、乳酸性酸中毒等)；④3 個月內使用過類固醇激素。

1.3 研究方法

1.3.1 一般資料

收集患者姓名、性別、年齡、2 型糖尿病病程、身高、體重，體質指數(BMI)為體重(kg)除以身高(m)的平方。坐著休息5 分鐘后測左上臂血壓，記為收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)，高血壓定義為收縮壓≥140mmHg 和/或舒張壓≥90mmHg，或有高血壓病史或正在使用降壓藥。

1.3.2 實驗室測量

所有患者均禁食12 小時，于次日清晨抽取空腹靜脈血，隨后吃100g 饅頭后2 小時抽取餐后靜脈血。空腹血樣測HbA1c、空腹血糖(FBG)、TC、TG、LDL-C、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)及全血細胞計數、餐后2 小時血糖(2hPG)。高脂血癥定義為總膽固醇(TC) ≥5.7mmol/L、甘油三酯(TG)≥1.7mmol/L、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)≥3.37，或有高脂血癥史，或正在使用降脂藥。所有化驗標本為醫院化驗室質控。依據患者有無肢體或軀干的疼痛、麻木或感覺異常，聯合應用震動覺和壓力覺，有典型癥狀者可診斷，無癥狀者采用震動感覺閾值(VPT)及壓力覺評估病人周圍神經病變(DPN)， VPT ≥25 V 或無法感覺到10g 尼龍絲表示存在周圍神經病變[10]；眼底照相或眼底熒光血管造影示眼底血管有滲出、出血等糖尿病性視網膜改變者診斷為糖尿病視網膜病變；尿微量白蛋白肌酐比值(尿A/C)(≥30mg/g)評估糖尿病腎病[11]。

1.4 統計學處理

應用SPSS 16.0 統計軟件進行統計學分析。計量資料采用均數± 標準差(±s) 或中位數( 四分位數間距) 表示，計數資料采用頻數和百分比表示；兩組間計量資料的比較采用獨立樣本t檢驗，多組間計量資料的比較采用方差分析(ANOVA)；計數資料比較采用卡方檢驗；糖尿病血糖控制不良危險因素分析采用多因素 Logistic 回歸分析，采用未調整模型及多變量調整模型計算比值比(OR) 和95%置信區間(CI)；利用受試者工作曲線(ROC curve)及Youden 指數計算RDW 預測血糖控制狀況的臨界值；RDW 與微血管并發癥各指標相關性分析采用 Spearman 相關性分析。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 按RDW 分層分析臨床和生化指標

根據四分位數間距將RDW 分為四等分，其范圍如表1所示。比較四組間一般資料和實驗室數據，四組間存在顯著的性別差異，平均年齡隨RDW 四分位數增加而增加，與低RDW 四分位數組相比，高RDW 組空腹血糖及HbA1c 水平較低，四組間存在顯著差異，2hPG 也呈下降趨勢，但四組間差異無統計學意義。RDW 越高，Hb 越低，四組間高血壓、高脂血癥患病率差異無統計學意義，組間TG、TC、LDL-C、WBC 計數、RBC 計數、中性粒細胞、淋巴細胞差異均無統計學意義。RDW 四分位數間糖尿病微血管并發癥患病率隨著RDW 的增加呈現上升趨勢，但隨著RDW 的增加，糖尿病神經病變及糖尿病腎病差異無統計學意義，四組間糖尿病視網膜病變患病率呈上升趨勢，四組間差異有統計學意義。

2.2 血糖控制狀態相關危險因素

根據HbA1c 水平將受試者分為血糖控制佳(HbA1c ≤7%)、血糖控制欠佳(HbA1c＞7%)，兩組間年齡、性別、BMI、糖尿病病程差異無統計學意義，平均RDW 分別為13.50%±1.15%和13.03%±0.93%(P＜0.001)，血 糖 控 制 欠 佳 組RDW 水 平偏低。血糖控制欠佳組FBG 及2hPG 水平均較高(P值均＜0.001)。高TG、高TC 及高脂血癥等脂代謝異常也與血糖控制欠佳有關。紅細胞計數、白細胞計數、淋巴細胞和中性粒細胞與血糖控制欠佳呈正相關。

表2 血糖控制狀態相關危險因素分析

2.3 RDW 與血糖控制狀況的關系評估

以RDW 為因變量，如表3 所示，單變量logistic 回歸分析HbA1c，以第I 組為參考，第Ⅳ組的OR(95%CI) 為0.8(0.7-0.9)，顯示RDW 與血糖控制狀況存在顯著的相關性，模型1為調整了年齡、性別因素后OR(95%CI) 為0.8(0.7-0.9)；經年齡、性別、病程、BMI、高血壓、高脂血癥調整(OR[95%CI]：0.8[0.7-1.0]) 后，相關性未有減弱；進一步調整WBC 計數、RBC 計數后(OR[95%CI]：0.9[0.7-1.0])，相關性稍有減低，但仍顯著相關。

表3 logistic 回歸模型評估RDW 與血糖控制不良風險之間的關系

2.4 RDW 對糖尿病患者血糖控制情況的ROC 曲線評價

如 圖1 所 示，ROC 曲 線 下 面 積(AUC) 為0.652(95%CI：0.596-0.708)，P＜0.001，有顯著的診斷效率。計算Youden 指數(Sen+Spe-1)，根據Youden 指數最大的切點0.221 為最佳臨界點，確定RDW 的最佳臨界值為12.65，該切點處診斷的敏感度為84.3%，特異性為37.8%。

圖1 評價RDW 對糖尿病患者血糖控制情況診斷價值的ROC 曲線

2.5 RDW 與糖尿病微血管病變相關性分析

如表4 所示，RDW 與糖尿病微血管病變，包括神經病變、視網膜病變及腎病間無明顯相關性。

表4 RDW 與糖尿病微血管病變相關性分析

3 討論

糖尿病是一種以慢性高血糖為特征的代謝性疾病，血糖控制水平可顯著影響患者并發癥情況，糖尿病患者自我血糖監測的方法有很多，但臨床醫生如何評估患者血糖控制不良風險？RDW 是常規全血細胞檢測的一項指標，近些年發現其可用于指示多種臨床疾病及預后，例如心梗患者死亡風險增加[4]、房顫及中風的發生率增多及房顫的不良預后指標[5,6]。Suryavanshi 等人[8]的研究結果證明RDW 與HbA1c 呈顯著負相關，我們的研究也發現高RDW 的2 型糖尿病患者血糖控制較好，血糖控制不良風險小，在對多種混雜因素進行調整后這種關系依然存在。Yaqi 等人的研究也證明了相同的結果[12]，這與Abdul 等人[13]最近的研究結果相反，一個重要的區別是后者的研究是基于單中心的研究，并未納入血脂、血壓等可能相關指標；并且其樣本量僅119 人。

RDW 是反映紅細胞變異性的指標，最初是用來輔助診斷貧血的，RDW 的增加反映體內紅細胞穩態的失調，最容易想到的導致這種可能性發生的原因是紅細胞生成增加或者各種原因導致的貧血，紅細胞生成增加很顯然不太可能；另外血紅蛋白降低也似乎不太可能，因為本研究中按血糖控制狀態分組的受試者中Hb 水平相似(P=0.060)。RDW 的增加與炎癥也有關系，RDW 已被證實與高敏C 反應蛋白(hsCRP)和血沉(ESR)顯著相關[14]，而許多流行病學研究表明，炎癥標志物與糖尿病之間存在關聯，WBC 計數便是其中之一[15]，本研究遂以WBC 計數作為炎癥標志物。研究表明，WBC 計數在血糖水平控制欠佳組較高(P=0.012)，但在RDW 四分位數間無明顯差異(P=0.259)，且多變量調整時，WBC 計數調整后并未明顯改變結果，因此炎癥不能解釋RDW 與血糖控制不佳風險之間的關系。有研究發現，高血糖狀態會損害紅細胞的變性能力及縮短紅細胞的壽命，導致紅細胞量的可變性并增加RDW[16,17]。而紅細胞破壞增多又會影響紅細胞暴露于高血糖的時間，使HbA1c 濃度降低[18]，Virtue 等人[19]的研究也表明與高血糖相關的紅細胞存活率下降會使HbA1c 百分比低估高血糖的真實程度。另外，我們的研究也發現RDW 四分位數高的組FBG、2hPG 值低，于是我們推測慢性高血糖狀態可能會改變紅細胞機械特性，縮短細胞壽命的同時產生形態大小較穩定的細胞。這似乎可以解釋RDW 水平較高的受試者血糖控制不良風險小，Engstr?m 等人[20]的研究也證明了相同的趨勢，他們發現高RDW 與糖尿病的發生率減低有關。通過ROC 曲線及Youden 指數計算RDW 的最佳臨界值為12.65，即可以認為，RDW 大于12.65 者血糖控制不佳風險低，反之則偏高。

據報道，RDW 與多數心血管疾病有關，如上述心梗、房顫，以及心力衰竭[21,22]等，而炎癥及氧化應激是高血壓、心血管疾病及糖尿病等慢性疾病的共同特征[23]，于是我們推測RDW 與糖尿病血管并發癥也有一定關系，Arif 等人[24]的研究印證了這一猜想，證明了RDW 水平與糖尿病大血管及微血管病變均有明顯相關性，另一項包含809 位2 型糖尿病的回顧性研究表明RDW 與糖尿病腎病的發生及預后有相關性，然而我們的試驗并未發現RDW 與糖尿病微血管病變有相關性，Magri 等人[25]也并未發現RDW 與糖尿病神經病變有相關性，Malandrino 等人[9]的研究也未發現RDW 與視網膜病變相關。研究結果之間存在差異可能與種族差異、樣本量、實驗設計等因素相關。這或許就很難得出RDW 與糖尿病微血管并發癥的明確關系，有待于更大樣本量的進一步研究。

綜上所述，RDW 作為一種廉價且在基層醫院便可完成的簡易血液學指標，可預測患者血糖控制不良風險，但本研究并未發現其與糖尿病微血管并發癥的相關性，具體機制還需進一步研究闡明。