中成藥不良反應分析研究

裴慧，黃帥，閆德峰，張藍文

(1.連云港市贛榆區人民醫院，江蘇 連云港；2.連云港市南京醫科大學康達學院，江蘇 連云港)

0 引言

藥品不良反應(Adverse Drug Reaction，ADR)是指合格藥品在正常用法用量下出現的與用藥目的無關的有害反應。中成藥的組方是有很多味中藥組成，而單單一味藥的組成就較為復雜，多味中藥組合在一起，毒性成分、有效成分相互制約。其中，中藥出現不良反應與儲存條件、生產使用環節息息相關。因此，中成藥不良反應比西藥的不良反應更多[1]。2011 年，我國衛生部頒布了《藥品不良反應報告和監測管理辦法》，本辦法旨在于加強對藥品不良反應監測及管理力度，加強藥物質量管理，從而保證患者安全合理用藥。筆者對某院2015 年至2019 年上報至國家藥品不良反應監測系統內134 例中成藥ADR 報告進行統計分析，為臨床安全合理用藥提供科學依據，為臨床醫生提供臨床合理用藥參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

收集連云港市贛榆區某醫院2015 年至2019 年臨床醫生、藥師和護師呈報的院內中成藥不良反應報告134 份。

1.2 方法

記錄中成藥不良反應報告中患者的性別、年齡、涉及的器官或系統、劑型種類、藥品種類及不良反應的臨床表現，按國家藥品不良反應監測中心ADR 因果關系判斷標準(肯定、很可能、可能、可能無關、待評價和無法評價)進行評價。

2 結果與分析

2.1 結果

2.1.1 中成藥發生ADR 患者的性別、年齡的分布

134 例ADR 與年齡分布情況：男67 例(50.00%)，女67例(50.00%)。年齡≥60 歲(52.24%)；年齡11～59 歲(44.77%)；年齡≤10 歲(2.99%)。

2.1.2 ADR 涉及中成藥累及器官系統分布及臨床表現

134 例中成藥ADR 報告中，損傷部位主要是呼吸系統、皮膚黏膜、神經系統等較多，臨床以呼吸系統損傷較多，占29.10%。發生部分及臨床表現，見表1。

表1 134 例ADR 涉及中成藥累及器官系統分布及臨床表現

2.1.3 ADR 涉及中成藥的劑型分類

134 例ADR 涉及中成藥注射劑116 例，占86.57%；口服制劑18 例，占13.43%，見表2。

表2 134 例ADR 涉及中成藥的劑型分類構成比

2.1.4 ADR 涉及中成藥的種類分布

134 例ADR 涉及中成藥的藥理作用、種類分布，見表3。

2.1.5 不良反應癥狀與藥物品種的關系表

134 例ADR 中成藥涉及器官及系統情況表，見表4。

2.1.6 ADR 涉及中成藥輕重程度構成比

134 例中成藥不良反應程度主要分為：一般的127 例，占94.78%( 一般的86 例，占64.18%；新的一般的41 例，占30.60%)；嚴重的7 例，占5.22%(嚴重的3 例，占2.24%；新的嚴重的4 例，占2.98%)。

2.2 分析

2.2.1 ADR 發生率與性別、年齡的關系

ADR 發生率與性別關系不密切，而ADR 發生率與年齡關系密切[1]。134 例ADR 中，60 歲及60 歲以上老人發生率為52.24%，這可能與老年的生理特點及所患基礎疾病有關。其一，老年人的神經系統、肝臟、腎臟等器官或系統功能衰退，對藥品反應以及對藥品代謝，排泄功能也相對減弱，易發生ADR[2]。其二，由于老年人多患慢性基礎疾病，可能同時服用多種藥品，增加藥物之間相互作用，提高了藥品ADR 發生率[3]。

表3 ADR 涉及中成藥的種類分布

表4 不良反應癥狀與藥物品種的關系表

2.2.2 ADR 發生率涉及臨床表現

從表1 可見，134 例ADR 發生可以表現在局部，可以是單器官或單系統，也可以是全身表現，涉及機體多臟器。單一藥品發生ADR，可以表現在多個器官或系統。ADR 主要臨床表現在呼吸系統、皮膚、神經系統和心血管系統等[4]。

2.2.3 ADR 發生率高與注射劑有關

從表2 可見，134 例ADR 中注射劑占86.57%，口服制劑占13.43%，注射劑發生率明顯高于口服制劑[5]。這可能與中藥注射劑制備工藝、提取中成藥成分較多的原因，也可能是中藥注射劑在儲存或使用過程中更易受到外界因素影響[6]。例如：溫度、光線、PH、金屬離子等影響，更易發生理化性質變化，產生新的物質，以至于更易發生ADR。

2.2.4 ADR 發生率涉及種類分布

中藥是我國的國藥，是我國勞動人民幾千年來與疾病做斗爭的經驗結晶。中藥后來經科學家、科研工作者和醫務工作者，利用新方法，新技術在原有中藥處方基礎上，研究出許多中藥制劑，特別是中藥注射劑。中藥制劑在機體調養、疾病預防、慢性病治療發揮巨大作用。從表3、表4 可見，益氣養血、活血化瘀、清熱解毒制劑ADR 發生率較高，這可能中藥制備工藝、中藥成分復雜、品種繁多、臨床應用廣泛有關系。

2.2.5 ADR 輕重程度構成比

ADR 是合格藥品在正常的用法用量下出現的與用藥目的無關的有害反應。ADR 的發生有的與藥物本身性質有關，有的與患者個體差異有關，也有的與藥品儲存環境、給藥時機、給藥速度等因素有關。134 例ADR 嚴重程度中，一般的占94.78%，嚴重的占5.22%，新的占33.58%，這說明中成藥新的ADR 發生率占相當比例，要加強臨床用藥監測，而嚴重的ADR 雖然很低，仍要高度重視。

3 討論

3.1 患者的年齡性別與ADR 的關系

ADR 發生與患者年齡存在密切關系，各個年齡均會發生不良反應。在134 例ADR 中，年齡≥60 歲的老年人ADR 發生率最高，表明隨著年齡的增長，老年人各個器官功能逐漸衰退，使免疫功能下降，且常伴有營養不良及血漿蛋白水平低下，對外界侵襲的防御能力減弱。同時，對藥物劑量、藥物的敏感性和耐受性與青少年相比明顯下降[7]。另外老年人可能含有多種并發癥，用藥情況較為復雜，長期用藥和需要中西藥聯合用藥，但中成藥常常缺乏與其他藥物相互作用的信息，兩者不合理的聯用極可能產生藥物的拮抗或協同作用，使藥物蓄積或生成毒性物質等，導致藥物的療效降低和ADR 的發生率增高[8]。因此，建議臨床用藥時，考慮年齡因素及聯合用藥對中成藥不良反應的影響，對于年長、高發人群及第一次用藥的病人應給予密切觀察其用藥反應，并選擇有大量臨床數據支持且安全系數高的藥品，減少或是降低不良反應的發生。

3.2 ADR 涉及中成藥累計器官系統分布及臨床表現

由表1 可看出，在134 例ADR 報告中，ADR 引起人體系統及器官組織損傷方面涉及范圍廣，以呼吸系統、皮膚黏膜、神經系統、消化系統為主，中成藥引起的ADR 臨床表現形式多樣[9]。因此，在臨床用藥過程中，醫生、臨床藥師、護士需隨時觀察患者用藥全過程、記錄產生的不良反應，及時填寫ADR 呈報表給上級相關部門，調整治療方案，并給予對癥處理，對嚴重的過敏休克者應立即停藥，及時組織醫務人員對患者進行搶救。

3.3 ADR 涉及中成藥的劑型分類

由表2 可看出，中藥注射劑引起的ADR 是口服制劑的6倍，中藥注射劑發生ADR 占總數的86.57%，中藥注射劑是發生藥品不良反應的主要劑型。中藥注射劑一般是中藥材提取物，成分比較復雜，化學性質不穩定，容易混雜一些蛋白質和大分子化合物[10]，因此，中成藥發生不良反應的可能性明顯高于西藥注射劑。

3.4 ADR 涉及中成藥的種類分布

由表3 可看出，134 例ADR 由36 種中成藥引起，益氣養血類為主，共計73 例，占總數的54.48%，理血劑的主要組成藥物為活血藥和止血藥，在臨床上最常用于心腦血管疾病、腫瘤等的治療[11]。隨著人類社會生活的發展，人們的生活水平提高，心腦血管疾病和腫瘤的發病率不斷提高，理血劑類中成藥的應用也逐漸廣泛，在應用理血劑藥物中，存在無明顯指征用藥、預防用藥、聯合用藥、用藥劑量過大、療程過長等問題，從而造成了理血劑的濫用[12]。不合理應用理血劑不僅增加患者發生ADR 的機會；而且還會引起ADR 越來越多，在應用理血劑時應密切觀察患者病情，出現不良反應時，及時處理并對癥治療，保障臨床用藥安全性，防止患者病情加劇。

3.5 不良反應癥狀與藥物品種的關系表

由表4 可看出，同一藥品引發的不良反應可在不同器官、不同系統，一種藥物可以同時產生多種不良反應，其中，參麥注射液和生脈注射液出現不良反應次數較高，參麥注射液所占比例高于生脈注射液，參麥注射液常見的不良反應有胸悶、呼吸困難、皮疹、皮膚瘙癢、惡心、嘔吐、腹部不適、寒戰、發熱、乏力、皮疹、皮膚瘙癢等；參麥注射液所導致的不良反應與患者的性別、年齡無明顯的相關性。

參麥注射液臨床過敏反應發生時累及多系統，表現形式多樣，使用前需對患者先進性皮試，使用時容易存在超劑量用藥、超濃度用藥、配伍用藥、滴速過快、溶媒選擇不當等不合理用藥現象，會導致患者發生嚴重的ADR 及過敏性休克。因此，應注意嚴格掌控適應證、藥物濃度及用法用量，對含有類似藥物成分的中藥注射劑(如生脈注射液)過敏者應慎用或禁用[13]。同時，加強應用中醫理論指導臨床用藥的能力，尤其應用于基礎疾病較多的高齡患者時，更需加強用藥監測，以做到有效防范，合理及時處置，提高用藥安全性。

3.6 ADR 涉及中成藥輕重程度構成比

134 例ADR 報告中新的占33.58%，這與目前中成藥說明書“不良反應”存在不規范有關，部分中成藥藥品說明書對ADR 的描述“缺項”和“尚不明確”[14]。可能會誤導患者用藥，覺得中成藥沒有不良反應，從而造成中成藥濫用，導致不良反應事件增多。說明中成藥不是沒有ADR，而是由于目前中成藥系統性臨床前和臨床試驗數據的缺乏。因此，醫療系統應采取更有效地控制措施，加強對合理用藥的監控；醫務工作者在臨床工作中，應加強對中成藥ADR 的監測，完善相關研究資料促進藥品說明書的規范，促進中成藥在臨床使用中安全、有效、合理，降低或避免中成藥不良反應造成的損害。

嚴重的ADR 僅占總數5.22%，雖然所占比例很低，一旦產生會危及患者身體健康，甚至傷及性命，不能忽視中成藥產生的不良反應，因此，更需要加強中藥材質量監管、制定嚴格的中成藥質量標準、改善制劑工藝、建立上市前做好藥物試驗及藥物毒理分析，加強中成藥應用的安全性研究。在臨床上使用中成藥時應謹慎，注意觀察，出現ADR 要及時救治，避免造成多器官和系統不可逆的損害。

4 結論

總之，ADR 發生與藥品本身固有的性質有關，和患者個體差異有關，和患者同時使用多種藥物有關，同時也和藥品儲存環境、給藥劑量、給藥時機、給藥速度等因素有關。為減少臨床ADR 發生率，為臨床合理用藥，應多措并舉[15]。(1)加大對廣大醫務工作者藥品ADR 知識培訓學習，加大對廣大群眾藥品ADR 知識宣傳；(2)加大ADR 監測力度，特別是新上市藥品ADR 監測力度，并對已發生ADR 病歷、收集、分析、整理、總結，將ADR 的信息及時反饋與臨床醫生，為臨床合理用藥提供依據和參考，為國家修改藥品說明書和淘汰劣質藥品提供依據；(3)大力提倡，能不用藥品就不用，能少用藥品的不多用，能用口服制劑的不用注射劑；(4)臨床藥師要加大對臨床用藥的監護力度，特別是對老年人、有基礎疾病患者、嬰幼兒、孕婦等特別人群用藥監護力度，指導廣大醫護人員和廣大群眾用藥；(5)上報ADR 是每一位醫務工作者應盡義務，要全員行動，一旦發現ADR 要及時上報，但不可少報、漏報、瞞報。醫院要建立嚴格ADR 工作制度，做到獎罰分明。隨著中藥制劑品種的不斷增加、中成藥的廣泛應用，中成藥ADR 發生率也會相應增大。只要廣大醫務工作者有強烈的責任心和嚴謹的工作態度，臨床用藥就會更加合理、安全，ADR 發生率也會不斷減少。