原發性醛固酮增多癥：一個常見的“罕見病”*

趙菁 張進安

（健康醫學院附屬周浦醫院內分泌科風濕科，上海 201318）

原發性醛固酮增多癥（primary aldosteronism，PA）是繼發性高血壓的首要病因，患病率呈逐年上升趨勢，PA臨床癥狀的不典型及多樣化的并發癥使其成為一項公共健康問題。本文以2016年更新的美國內分泌協會PA的臨床實踐指南及診斷治療的國內專家共識為主要參考，對PA的規范化診治進行解讀。

1 重新認識PA患病率

1955年Conn[1]首次對PA的臨床表現——高血壓伴低血鉀進行描述，并曾以此為PA診斷標準。在過去的幾十年中，PA一直被認為是“罕見病”。然而，隨著對PA病理生理認識的深入，自39年前首次采用血漿醛固酮濃度（plasma aldosterone concentration，PAC）/血漿腎素活性（plasma renin activity，PRA）比值（aldosterone to renin ratio，ARR）作為篩查指標以來，PA的診出率大大提高。近年來，臨床研究報道高血壓患者中有5%～13%患有PA[2-3]；并隨高血壓分級的升高，PA患病率也隨之上升，在難治性高血壓患者中高達20%[4-5]，據此PA被認為是繼發性高血壓的首要病因。根據2012年國民營養與慢性病狀況調查顯示，我國成人高血壓患病率為25.2%，保守估計中國有2.66億高血壓患者，由此推斷我國PA人群龐大[6]。因此，PA的早期診斷及合理治療是亟待解決的重大公共健康問題。

2 PA的臨床表現及危害

PA的發病機制是腎上腺皮質病理性合成及分泌醛固酮增多，負反饋作用使腎素-血管緊張素系統受抑制。血漿高醛固酮水平和低腎素活性為其主要特征，也是ARR作為PA篩查的機制。PA患者體內高醛固酮水平導致水、鈉潴留，尿鉀、氫離子排泄增加，從而引起高血壓、低鉀血癥和代謝性堿中毒等臨床表現[7]。

但是，并不是所有的PA患者均有如此典型的臨床表現，僅有28%的PA患者有低血鉀癥狀[8]，對于PA來說，低鉀血癥并不是敏感征象。一些慢性低血鉀患者僅表現為夜尿增多，這并不足以引起重視，并且已合并低鉀血癥的高血壓患者，往往已不是PA的疾病早期。一項涉及德國6個醫療中心的回顧性橫斷面研究顯示，與正常血鉀患者相比，PA的低鉀血癥患者心血管并發癥尤其常見，表明PA患者出現低鉀血癥可能預示著更差的預后[9]。值得重視的是，一些年齡小于35歲的PA患者常以低鉀血癥為首發，平均血壓為130/80 mmHg，盡管未達高血壓，但與患者發病前的血壓基線（100/60 mmHg）相比仍是上升的，推測可能因為機體自我調節能力良好，因此在疾病早期，代償機制尚能將血壓維持在正常范圍。但即便如此，ARR篩查仍然能夠提示與腎素水平不相適宜的高醛固酮水平[10]。

與年齡、性別和血壓水平相匹配的原發性高血壓患者相比，PA患者心血管事件、腎臟損傷、糖脂代謝紊亂、睡眠呼吸暫停低通氣綜合征和肥胖等疾病風險顯著增高[11-14]。2018年，一項綜合了31項相關研究的薈萃分析報道，與原發性高血壓患者相比，PA患者的腦卒中（OR=2.58）、冠狀動脈疾病（OR=1.77）、心房顫動（OR=3.52）和心力衰竭（OR=2.05）的風險均明顯增加；同時，PA患者的糖尿病（OR=1.33）、代謝綜合征（OR=1.53）和左心室肥厚（OR=2.29）的風險亦增高[15]。究其原因，PA對患者健康的損害包括高血壓和醛固酮特異毒性所致。醛固酮本身可促進心臟和血管纖維化和組織損傷，而不依賴于患者的血壓水平[16-17]。然而，值得慶幸的是，臨床研究顯示，及時有針對性地治療可以顯著改善PA患者的不良預后，減少心血管事件的發生[18]；針對醛固酮腺瘤的單側腎上腺切除治療，可以降低PA患者新發糖尿病風險及全因死亡率（P＜0.05）[19-20]。

3 PA的診斷

PA的診斷包括篩查、確診和分型三部曲。

3.1 PA的篩查

2016年美國內分泌學會（Endocrine Society，ES）發布的《原發性醛固酮增多癥患者的檢測、診斷和治療：內分泌學會臨床實踐指南》（ES指南）[21]中推薦，在下列高血壓患者人群中應進行PA篩查：①3次非同日測量血壓＞150/100 mmHg。②難治性高血壓：3種以上降壓藥（包括利尿劑）不能控制，或需要4種及以上降壓藥才能將血壓控制在＜140/90 mmHg內。③高血壓合并自發性或利尿劑使用后的低鉀血癥。④高血壓合并腎上腺意外瘤。⑤高血壓伴睡眠呼吸暫停綜合征。⑥有早發高血壓家族史，或有早發腦血管意外的高血壓患者（年齡＜40歲）。⑦一級親屬中患有PA且伴有高血壓者。同時，ES指南推薦在這些患者中使用血漿ARR檢測可能的PA病例。

有上述因素的高血壓患者應前往有條件的醫院完善PAC、PRA或血漿腎素濃度（plasma renin concentration，PRC）檢測，并計算ARR進行初步篩查。由于PA初篩多在門診進行，ES指南[21]及國內專家共識[22]推薦ARR（清晨，非臥位2 h）＞750～1 000 [PAC（pmol/L）/PRA（μg·L-1·h-1）]為可疑 PA，應進一步采用其他試驗以明確診斷。由于ARR易受多種因素影響，各臨床醫療機構可根據具體情況建立適合自身的ARR切點，目前國內多項研究報道的ARR切點大多波動于20～40[23-25]。近年來，檢驗技術發展迅速，化學發光法檢測PRC因穩定性好、可重復性高逐漸取代放射免疫法PRA的測定，多個研究證實PAC/PRC的診斷價值高于PAC/PRA[26-27]，但目前國內可以開展PRC檢測的醫院有限，因此建議臨床醫師根據具體情況靈活采納。

ES指南的主要制定者Young教授[10]提出：ES指南診治流程過于復雜并未能促使更多的臨床醫師考慮完善PA的篩查，因此許多PA患者直到病情進展到不可逆轉的慢性腎臟疾病（4～5期）時才進行PA相關檢測，因此建議所有高血壓患者均應進行至少1次PA的相關檢測，并簡化相應診治流程。

3.2 PA的確診

雖然ARR應用廣泛，但因其可能存在假陽性，因此對于ARR陽性的患者，須選擇1～2個確診試驗，避免PA過度診斷。目前ES指南[21]推薦有4項確診試驗：卡托普利試驗（CCT）、氟氫可的松抑制試驗（FST）、生理鹽水抑制試驗（SIT）和口服鈉鹽試驗，可選擇其中任意1～2項進行確診。作為臨床醫師，需要綜合考慮多種因素，選擇適合中國國情、簡單易行且對患者損傷小的診斷程序。因為飲食習慣，國人普遍鈉鹽攝入量高，在此國情基礎上，口服高鈉試驗和SIT的有效性及安全性值得商榷。既往部分學者認為FST是確診PA最敏感的試驗，被稱為PA確診的“金標準”，但其過程繁瑣，且多數醫院此藥物匱乏，在國內無法推廣，綜合考慮CCT似乎是適合中國國情的最佳選擇，具體實施方法為患者坐或站立1 h后，口服卡托普利25～50 mg，于0 h、1 h、2 h抽血測定PRA、PAC和皮質醇水平，在此期間患者應保持坐姿。如果服藥后PAC的下降沒有超過基礎值的30%便可以診斷PA。

但是，CCT的敏感性及特異性在國際、國內有爭議。基于此，重慶醫科大學第一附屬醫院通過前瞻性設計，在PA高危患者中同時進行了FST、SIT和CCT確診試驗，以FST為金標準，比較了CCT和SIT的診斷價值，結果顯示二者診斷效率相當，均可替代FST[28]。該研究推薦采用卡托普利50 mg，口服2 h后以PAC的絕對值300 pmol/L作為切點，診斷PA的靈敏度和特異度均為90%，診斷效率優于PAC抑制率。華西醫院回顧性研究結果[29]及日本PA診治指南[30]均提示CCT時PAC的絕對值對PA的診斷價值更高。北京協和醫院回顧性分析了PA患者和原發性高血壓患者的資料，提出卡托普利25 mg口服后2 h的ARR對PA的診斷效率優于PAC的抑制率，建議采用CCT后以ARR＞40作為確診指標[31]。坐位CCT簡單、安全有效，易于在門診廣泛應用。

然而，并不是所有患者都要做確診試驗[10,21]，若存在以下情況，可不行確診試驗直接診斷為PA。①患者存在自發性低鉀血癥，且PAC＞555 pmol/L（＞20 ng/dl）及 PRA ＜ 1 μg·L-1·h-1。②如患者 PRA 檢測不到、24 h尿Na+＞200 mmol及24 h尿醛固酮＞12 μg（＞33 nmol）/d則可以確診PA。

3.3 PA的分型

PA主要分為腎上腺醛固酮腺瘤、特發性醛固酮增多癥、原發性腎上腺皮質增生、家族性醛固酮增多癥及分泌醛固酮的腎上腺皮質癌[22]。一旦確診PA后，指南[21]及專家共識[22]均推薦對所有患者行雙側腎上腺CT檢查以協助分型。盡管雙側腎上腺靜脈取血（AVS）是可以區分單側或雙側分泌最可靠、最準確的方法，是公認的PA分型診斷的“金標準”。但考慮該操作為有創檢查，且實施技術要求高，多在有手術治療PA適應證的患者術前完成，以明確有無醛固酮的單側優勢分泌。

4 PA的治療

關于PA的治療，有指南[21]推薦單側腎上腺病變可考慮腹腔鏡手術治療，而對于雙側腎上腺病變、不宜進行手術治療或無手術意愿的患者，建議給予鹽皮質激素受體拮抗劑治療，對于ARR陽性但未能行進一步確診試驗的患者，亦可給予藥物保守治療。

結合我國國情，中國PA診治專家共識推薦[22]①首選螺內酯，治療起始劑量20 mg/d，注意監測血鉀水平調整劑量，慢性腎病4期以上患者禁用；②對于螺內酯不能耐受的患者，依普利酮可作為二線考慮；③對于糖皮質激素可抑制性醛固酮增多癥（glucocorticoid-remediable aldosteronism，GRA）患者，建議睡前服用長效或中效糖皮質激素，地塞米松0.125～0.25 mg/d，或者潑尼松起始劑量為2.5～5 mg/d；④其他藥物：作用于腎小管遠曲上皮鈉通道的藥物，如阿米洛利、氨苯蝶啶等；血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素受體阻滯劑（ARB）對部分特發性醛固酮增多癥有療效。如果上述藥物仍不能控制血壓，則可以選擇CCB類等對癥治療。

對于PA患者而言，治療的目的除了血壓、血鉀水平正常，還應重視受抑制的PRA恢復正常。綜上所述，PA患者使用鹽皮質激素受體拮抗劑治療的目標為血壓≤140/90 mmHg，血鉀≥4.0 mmol/L，PRA不被抑制，ARR＜40。

5 未來的展望

按照中國高血壓患病情況估算，我國PA患者數量可觀。雖然PA患者心腦血管、慢性腎病、代謝性疾病等風險高，但及時、合理、有針對性的治療可以很好控制病情，改善預后。我國大多數高血壓患者首診多在社區醫院及專科門診完成，因此提高社區醫師、門診醫師對PA的認識和轉診、篩查意識，并制定協調統一的PA診治規范流程，是未來工作的重要方向。