晚期非小細胞肺癌一線靶向藥物為基礎的聯合治療模式探索

秦紅亞，劉瑞娟

(1.濟寧醫學院，山東 濟寧 272000；2.濟寧市第一人民醫院，山東 濟寧 272000)

0 引言

眾所周知，肺癌是當前全球最常見的癌癥，發病率、死亡率呈逐年上升趨勢。肺癌中最主要的組織學類型為非小細胞肺癌(NSCLC)，占所有類型的80%-85%。多數NSCLC 患者出現癥狀就診時已出現局部進展或轉移，無法手術切除，以往明確診斷的患者主要行規律化療以求延續生命，但總生存期(OS)仍不到2 年，預后不佳[1]，隨著分子檢測技術的提高及分子靶向療法的使用，NSCLC 的治療在過去十年間得到了非常快速的發展。EGFR 酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)的發現徹底改變了晚期NSCLC 的傳統治療方式。EGFR 是亞裔患者主要的驅動基因，多發生于不吸煙、女性、腺癌患者中[2]，對于晚期NSCLC患者，在使用EGFR-TKI 之前測試致敏突變，基因檢測陰性的患者傳統放化療仍為一線治療方式，而陽性的患者則首先考慮口服靶向藥物[3]，但如何克服耐藥是醫學界面臨的一大問題。近來，血管靶向藥物、免疫治療也成為治療肺癌的兩大利器。本文將對EGFR 基因突變及以靶向藥物為基礎的聯合治療模式研究進展進行綜述，希望在晚期NSCLC 患者的管理上有所幫助。

1 EGFR 基因突變

EGFR 是HER/ErbB 受體酪氨酸家族的成員，表達于細胞表面，調節細胞的增殖及凋亡等正常生理過程，EGFR 突變后過表達導致細胞的增殖、侵襲及轉移增加，而細胞凋亡減少，從而發揮促癌效應。不同種族之間的EGFR 突變率有所不同，在美國約為10%-15%，而在亞洲則約為30%-40%，且以女性、不吸煙、腺癌者多見[1-2]。EGFR 基因主要在18-21 外顯子區域發生突變，而19 外顯子缺失突變(19Del)及21 外顯子L858R 點突變兩者約占所有位點突變的90%[4]。研究發現不同位點突變在靶向藥物治療后療效有差異。一線靶向治療的19Del 突變的晚期NSCLC 患者的PFS 較21-L858R 突變患者延長，但OS未見差異[5-6]，二線使用吉非替尼前者PFS 較后者延長也有統計學差異(P＜0.05)[6]。在LUX-Lung6 中，對于19Del 患者，阿法替尼和化療的OS 分別是31.4 個月 vs 18.4 個月(HR=0.64，P=0.023)，在L858R 患者中未發現明顯差異[7]。由此可見，或許19Del 突變患者對EGFR-TKIs 更敏感，效果更好，而對于哪種TKIs 更敏感也有相關研究。LUX-Lung[7]研究發現19Del 患者中阿法替尼對比吉非替尼具有更高的ORR 及PFS，OS 無明顯差異[8]。韓國的一項真實世界研究顯示一線使用阿法替尼、吉非替尼和厄洛替尼治療19Del 突變患者的中位PFS 分別為19.1、15.0 和16.3 個月，阿法替尼較一代EGFR TKI 顯著延長了19Del 患者的PFS(P=0.01)，吉非替尼、厄洛替尼之間未見差異[9]。加拿大的一項真實世界研究則分析了阿法替尼、一代靶向藥物對不同亞型患者的OS 獲益，結果顯示19Del 組阿法替尼治療的中位OS 較一代TKI 生存獲益明顯(48.8 vs 26.4 個月)，L858R 點突變患者兩組未見差異(25.4 vs 20.6，P=0.74)[10]。進一步證明了對于不同亞型突變患者，不同的治療方案有著不同的生存獲益，也提示我們未來可進一步深入研究EGFR 亞型的細分治療，使肺癌治療向著更精準的方向邁進。

2 EGFR-TKI 及獲得性耐藥

對于EGFR 檢測陽性患者，相比較傳統放化療，靶向治療為更優選擇[3,11]，一代靶向藥物包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，均被證實對EGFR 陽性晚期NSCLC 患者療效優于化療，PFS 明顯延長，生存質量顯著提升，但是OS 未見差異[12-16]。從既往研究來看，三種藥物療效相似，安全性方面可以推斷為埃克替尼優于吉非替尼、厄洛替尼[15-16]。一代靶向藥物可與EGFR 胞內區可逆性結合，形成的復合物可在一定情況下分解使得EGFR 重新磷酸化具有活性從而導致疾病進展，因此便催生出不可逆的第二代TKI，包括達克替尼、阿法替尼等，兩者與一線EGFR-TKIs 對比PFS、OS 均顯著提高，同時阿法替尼對非經典突變患者及無神經系統轉移的年輕患者療效優越，可作為一線首選治療藥物[7,10,17,18]。二代TKI 對EGFR 抑制更為廣泛，因此，更易導致皮疹等不良反應，并且隨著靶向藥物的廣泛使用，近來臨床發現在使用1 年左右一、二代靶向藥物之后，會不可避免產生耐藥，耐藥機制多為20 外顯子T790M 突變，因此三代經典藥物奧西替尼應運而生。在不可逆的第三代TKI 研究中，最出彩的即奧西替尼的AURA 系列研究，從其I 期及擴展性研究、II 期、III 臨床期研究中可以看到對一代、二代靶向藥物耐藥的T790M 突變患者效果優異，不同劑量的奧希替尼對既往TKI 治療失敗的患者都有明顯的療效，同時對于腦轉移患者一線應用，奧希替尼較化療有明顯優勢[19-21]。2017 年的FLAURA研究發現奧西替尼一線用于EGFR 陽性晚期NSCLC 患者較一代EGFR-TKIsPFS 提升8.7 個月(18.9 vs 10.2 個月，P＜0.001)，并且奧西替尼安全性更好[22]，而近期一項隨機對照試驗結果出爐，奧西替尼的中位OS 可達到38.6 個月，優于阿法替尼及厄洛替尼[23]。奧西替尼用于一線及耐藥后治療效果優越，但是遺憾的是，也會不可避免繼發耐藥，耐藥機制主要包括：(1)EGFR依賴型如EGFR 突變、擴增、缺失；(2)EGFR 非依賴型如旁路基因突變、組織學轉化和表型改變，C797S 及Met 擴增所致耐藥占比最多[24]。C797S 更易發生在19Del 突變患者中，T790M 和C797S 在等位基因上的定位可能有助于確定C797S 的治療策略，如果C797S 和T790M 是反式的(即在不同的等位基因上)，耐藥細胞可能對第一代和第三代EGFR-TKI 的組合敏感，然而，如果C797S 和T790M 是順式的(即在同一等位基因上)，耐藥細胞對所有EGFR-TKI 都有抵抗力[25]。因此耐藥后首先建議進行再次基因檢測，下一步的治療也更加個體化，不同的耐藥機制有著不同的治療方案，需要進一步探索。洛西替尼作為第三代EGFR-TKI 中的一員，也是針對T790M 的不可逆共價抑制劑。在I/II 期臨床試驗中，針對靶向藥物治療后耐藥的T790M陽性的非小細胞肺癌患者，洛西替尼的ORR 為59%，中位PFS為13.1 個月，毒性可控、可耐受[26]。目前有多種三代靶向藥物在臨床前及臨床試驗階段，如AZD3579、YH25448 等，第四代靶向藥也尚未研發成熟，例如EA1045、JBJ-04-125-02，期待最終的結果。

3 EGFR-TKI 聯合治療模式

雖然靶向藥物的使用明顯提高了患者的生存期，改善了患者的生存質量，但因不可避免繼發性耐藥，需要我們尋求更加有效的治療模式來延緩或減少耐藥的發生，越來越多的研究證明，在靶向藥物治療的基礎上聯合化療或抗血管生成藥物等聯合治療模式可能會發揮作用。

3.1 EGFR-TKIs 聯合化療

EGFR-TKIs 與化療連用有助于發揮療效是因為一方面靶向藥物能夠提高腫瘤細胞對化療藥物的敏感性，另一方面腫瘤組織中可能同時存在野生型、突變型腫瘤細胞，因此理論上靶向藥物聯合化療療效更佳[27]。對于EGFR 敏感突變的晚期NSCLC 癌患者，埃克替尼或吉非替尼聯合化療作為一線治療方式可顯著改善患者PFS，雖然聯合治療增加了白細胞減少和肝功能損害的發生率，但觀察到的不良事件是可控的。OS 獲益需要進一步驗證[28-29]。Zhao 等人的一項薈萃分析納入了18 項隨機對照試驗共4628 例EGFR 陽性晚期NSCLC 患者，比較了12種不同的治療方法，包括多種EGFR-TKI 單藥、以鉑類為基礎的化療及聯合治療(阿法替尼加西妥昔單抗，厄洛替尼加貝伐單抗，吉非替尼加化療和奧西替尼加化療)，發現奧西替尼或吉非替尼聯合培美曲塞化療具有最佳的PFS 和OS，尤其對19Del及L858r 突變患者[30]。潘等人回顧性分析了77 例晚期EGFR陽性NSCLC 患者，證實了在口服一代EGFR-TKIs 的基礎上同步聯合培美曲塞+鉑類化療方案較單獨應用EGFR-TKIs 能夠延長患者PFS，不良反應可耐受，且可能對于轉移程度低的患者優勢更為突出[31]。還有研究發現，先化療后靶向與先靶向后化療相比近期療效差異顯著，但兩者在PFS、OS 和不良反應上未見明顯差異[32-33]。因此靶化聯合治療模式或許可作為EGFR陽性晚期NSCLC 患者的一線治療方案，但給藥順序及優勢人群仍未明確，需要更多臨床前瞻性研究進一步驗證。

3.2 EGFR-TKIs 聯合抗血管生成藥物

抗血管生成藥物與EGFR-TKI 作用于不同靶點，已有臨床前及臨床證據表明兩者在EGFR 突變晚期NSCLC 治療上有協同作用。JO25567 研究及NEJ026 研究對比了厄洛替尼聯合貝伐珠單抗及厄洛替尼單藥用于一線治療EGFR 陽性晚期非鱗非小細胞肺癌患者療效，聯合治療組較單藥組PFS 獲益明顯(16.9 vs 13.3 個月，P=0.016)，OS 未見明顯獲益[34-35]。CTONG1509 是我國第一項真正意義上主要針對中國EGFR 陽性晚期NSCLC患者的大型III 期臨床試驗，同樣對比了厄洛替尼聯合貝伐珠單抗及厄洛替尼單藥一線治療EGFR 陽性晚期非小細胞肺癌患者的療效及安全性，2019 年ECSO 年會上，吳一龍教授報道了該項研究結果，聯合治療組較單藥治療組中位PFS 顯著提高(18 vs 11.3 個月，P＜0.001)，尤其對于L858R 及腦轉移患者療效更好，聯合用藥能夠明顯提高患者ORR、DCR、PFS，相應的高血壓、出血等風險隨之增加，但此類副作用基本可控，未報道因副作用死亡患者[36]。一項日本學者牽頭的涉及多家診療中心的全球性III 期臨床試驗發現雷莫蘆單抗聯合厄洛替尼組對比厄洛替尼單藥治療組中位PFS 提高了7 個月(19.4 vs 12.4 個月，P＜0.0001)，差異有顯著意義，聯合治療組與單藥治療組安全性一致[37]。我國自主研發的一種廣譜抗血管生成藥物——重組人血管內皮抑制素(恩度)也廣泛應用于臨床，因其與靶向藥物連用能夠明顯改善患者的生存質量[38]。EGFR-TKIs 聯合抗血管生成藥物有望成為EGFR 陽性晚期NSCLC 的一線治療新模式，但仍需要我們進一步明確作用機制、篩選出適宜的人群、找到正確的治療時間節點才能更有效發揮出作用優勢。

3.3 EGFR-TKIs 聯合放療

有觀點認為具有EGFR 突變的非小細胞肺癌本身具有很高的輻射敏感性，服用EGFR-TKIs 后還可以在多個水平上增強輻射反應，包括細胞周期阻滯、誘導凋亡、加速細胞再增殖和DNA 損傷修復，因此理論上EGFR-TKI 聯合放療能夠發揮顯著療效[39]。Zheng 等人進行了一項單臂II 期臨床研究，以驗證EGFR-TKI 聯合胸部局部放療在一線治療初診EGFR 陽性IV 期非小細胞肺癌中的有效性和安全性，發現吉非替尼或厄洛替尼靶向治療同步胸部放療有利于對原發肺部病變的長期控制，聯合治療組的1 年PFS 率和中位PFS 高于靶向藥物單藥治療組(57.1% vs 43.0%；13 vs 11 個月)，并且發生嚴重不良事件的風險可控[40]。但因入組患者數量較少，而臨床上行胸部放療的患者多出現急性心臟、食管、肺損傷等副作用，限制了放療在臨床上的推廣，因此仍需大規模臨床試驗進一步探索合適的放射方式及劑量照射，在保證安全性的前提下發揮出放療的作用。晚期NSCLC 常伴有肺外轉移，腦轉移常見，且相當一部分早中期患者經治療后仍然遏制不住腦轉移進展，因血腦屏障的存在，侵入大腦的腫瘤細胞獲得了天然屏障而具有抵抗力，使大腦成為潛在的轉移“庇護所”，一旦出現腦轉移，未經治療的患者的生存質量非常差。研究發現全腦放療序貫EGFR-TKIs相對于單純EGFR-TKIs 治療EGFR 突變型NSCLC 伴有腦轉移患者預后更佳，且不良反應可耐受[41]。放療與靶向藥物合用產生協同作用，可能是放療使血腦屏障受到破壞，使得藥物更好進入中樞神經系統[42]。立體定向放射外科治療(SRS)或全腦放療(WBRT)聯合TKIs 治療腦轉移的療效優劣存在爭議，需綜合評估患者年齡、機體狀態、原發灶控制情況、轉移瘤體積及數量決定。進一步的聯合治療方法仍然值得研究，特別是聯合CNS活性高的新的靶向藥物。

3.4 EGFR-TKIs 聯合免疫治療

近年來，針對程序性死亡受體1(PD-1)、程序性死亡受體配體1(PD-L1)的免疫檢查點抑制劑研究愈加引人注目，一線或二線治療在一部分患者中療效顯著。現EGFR 突變與PD1/PD-L1 TPS 表達關系仍存爭議，且有研究發現對于EGFR 陽性患者免疫治療有效率僅為3.6%，預后不佳[43]。奠定帕博麗珠單抗療效地位的Keynote001 研究證實帕博麗珠單抗單藥治療晚期NSCLC 患者五年總生存率可提高到23.2%，尤其對于PDL1＞50%的患者，但對于EGFR 陽性的亞組分析顯示未達到顯著療效[44]。考慮到EGFR-TKIs 連用免疫藥物很有可能增加不可耐受的不良反應，因此EGFR-TKIs 聯合免疫治療模式的研究任重道遠，而在免疫治療的基礎上聯合其他藥物也是未來的一個研究方向。IMpower150 研究中的亞組分析顯示，二線及以上使用四藥聯合方案(atezolizumab 聯合貝伐單抗、卡鉑、紫杉醇)相較于三藥聯合(貝伐單抗聯合卡鉑、紫杉醇)顯著改善19Del、L858r 突變患者的PFS 及OS(中位PFS 9.7 vs 6.1 個月；HR=0.59；95% CI：0.37-0.94)，未增加不良反應發生率，說明四藥聯合可能有助于改善EGFR 陽性患者的預后[45]。

綜上，隨著EGFR 突變陽性晚期NSCLC 的精準治療理念的更新以及新藥物的不斷涌現，這部分患者的生存質量不斷優化，生存期不斷延長。作用于不同途徑抑制腫瘤發生、發展的各種藥物的調和、平衡將是未來研究熱點，而以靶向藥物為基礎的聯合治療模式探索道路也將愈加明亮。對不同突變亞型患者進行合理細分和精細化管理，以及對不同病人實行個體化治療，充分發揮聯合治療優勢，合理排兵布陣可以幫助患者獲得更長的生存期。對于耐藥的發生和逆轉耐藥等方面還需要進行更多深入的探討和研究。對于EGFR-TKIs 耐藥后如何選擇免疫、抗血管生成藥物、放化療或更換何種靶向藥物、使用何種聯合治療模式還需從腫瘤微環境方面進行進一步的探索。