血必凈的藥理作用研究進展

王建廷，王志剛，楊霞

(天水市中醫醫院，甘肅 天水 741000)

0 引言

血必凈注射液主要包含當歸、紅花、丹參、川芎、赤芍，其中的化學成份主要有山萘酚、丹參酮IIa、蘆丁、沒食子酸、木犀草素、洋川芎內酯I、迷迭香酸、阿魏酸[1]、槲皮素、芍藥苷、丹參素、羥基紅花黃色素A、綠原酸等化學成分[2]等，具有清熱解毒、活血化瘀的功效[3]，臨床應用非常廣泛[4]，文章通過對血必凈相關文獻進行疏離，綜述血必凈藥物作用，以期為臨床應用提供理論依據和實踐參考。

1 藥理作用

1.1 膿毒癥

在常規療法上加用血必凈可降低膿毒癥患者前蛋白酶、序貫器官衰竭評分(SOFA)、PCT、C 反應蛋白(CRP)水平[5]，改善MODS 患者全身炎癥反應[6]，保護心功能[7]。聯合抗生素降低TNF-α、IL-8 的水平[8]、MEDS 評分、APACHE-Ⅱ評分、DIC 評分、SOFA 評分[9]、凝血指標、呼吸機和抗生素使用天數[10]，但存在風險，主要原因在于有7 個β-內酰胺類抗生素可通過抑制乙醛脫氫酶降低血必凈原兒茶醛成分的活性代謝物原兒茶酸的血藥濃度，降低血必凈的療效[11]。聯合烏斯他汀降低TLRs表達[12]和前降鈣素、內毒素、TNF-α、IL-6 水平[13]及不良反應的發生率，改善凝血指標[14]，降低APACHE-Ⅱ評分[15]及臨床病死率[16]，且聯合用藥優于單用二者之一或者僅用常規療法[17]。聯合低分子肝素降低血管細胞黏附分子-1、細胞間黏附分子-1 和NO 水平[18]、APACHE-Ⅱ評分，改善凝血指標及預后，降低病死率[19]。聯合仙力素降低Ca2+、N 末端B 型利鈉肽原(NT-pro BNP)、PCT、白細胞計數(WBC)和中性粒細胞比例[20]。聯合清瘟敗毒飲、凉膈散降低TNF-α、IL-1β、IL-6 水平，控制細菌和毒素移位，改善凝血功能[21]。聯合參附注射液降低血清巨噬細胞炎癥蛋白2 及炎性因子水平[22]。對于膿毒癥休克患者，血必凈聯合常規療法可降低患者乳酸(Lac)、CRP、PCT 指標及改善血流動力學[23]，減輕機體炎癥反應，縮短機械通氣時間、ICU 住院時間、減少住院費用，但并不能降低患者28 d 病死率[24]。聯合烏司他丁可改善心功能及降低炎性因子的水平[25]，而療效與單用血必凈相當[26]。對于膿毒毒癥肝損傷，單用血必凈降低丙二醛、TNF-α、ALT、AST 水平，升高IL-10、肝臟GSH、超氧歧化物酶[27]、肝臟組織內毒素、高遷移率族蛋白B1 和升高肝組織凝溶膠蛋白含量[28]保護肝功能。對于膿毒癥肺損傷，早期使用血必凈治療可以通過抑制Claudin4 的表達降低肺泡通透性[29]，抑制NF-κB 通路，降低炎性因子和彈性蛋白表達，改善膿毒癥肺損傷[30]。聯合胸腺肽α1 降低IL-6、TNF-α、PCT、CRP、呼吸頻率、心率、WBC，升高細菌清除率和臨床有效率[31]。聯合溶血素D1 可有效抑制髓過氧化物酶活性和細胞間黏附分子-1 活性，減輕肺損傷[32]。對于膿毒癥腎損傷，單用血必凈可通過降低腎組織誘導型一氧化氮合成酶、基質金屬蛋白酶-9的mRNA 表達水平[33], 升高Bcl-2 的表達，抑制Bax 的表達[34], 調節并改善膿毒癥炎癥反應和凝血功能[35]，從而減輕腎損傷。

1.2 呼吸系統疾病

血必凈通過調控MAPK 和PI3K/Akt 信號通路[37]在急性肺損傷中發揮抗炎[36]作用，研究表明，血必凈可降低TNF-α、HMGB1 蛋白的表達和丙二醛水平，上調IL-10、claudin-5[38]的表達和超氧歧化物酶活性[39]，減輕對內毒素誘導的急性肺損傷，降低重癥肺炎患者血漿中IL-6、TNF-α[40]、IL-8、CRP 及WBC 水平[41]，有效改善患者的炎癥指標及病情轉歸[42]，且對老年重癥肺炎的臨床療效確切，無明顯的肝腎損傷等毒副作用[43]。Meta 分析顯示，血必凈注射液聯合西醫常規治療在提高有效率、降低病死率、縮短住院時間方面療效均優于西醫常規治療，但對提高氧合指數差異無統計學意義，且未見嚴重不良反應[44]。如，聯合常規抗菌藥物，能明顯改善心肌梗死患者術后肺感染[45]。聯合胸腺五肽能夠降低體溫、白細胞總數、CRP水平[46]。對于COPD，血必凈可調節NF-κB 活性，減輕臨床癥狀[47]。聯合布地奈德福莫特羅粉吸入劑可以提高臨床療效[48]。聯合抗感染、解痙平喘，祛痰等常規療法，能夠明顯改善老年COPD 急性加重期FEV1、FEV1/用力肺活(FVC)、CRP 及PCT水平[61]，能有效改善呼吸衰竭患者PaO2、PaCO2、SaO2 和PEF等[49]。聯合無創通氣治療COPD 合并重癥型呼吸衰竭后，患者癥狀體征明顯改善[50]。Mate 分析表明，聯合常規治療COPD 后，FEV1%、FEV1/FVC、PaO2、PaCO2、CRP、酸堿度、白細胞總數、中性粒細胞百分比、住院時間均優于單獨常規治療[51]。對于肺栓塞，血必凈有效抑制肺組織細胞P-選擇素的表達，提高血氧飽和度[52]。對于肺纖維化，聯合甲潑尼龍可降低肺部炎癥，抑制肺纖維化[53]。聯合肺泡灌洗可降低急性肺損傷后肺纖維化的Ⅲ前膠原蛋白[54]。對于肺癌患者放療后并發放射性肺炎，可升高IL-10、CRP 水平，降低TNF-α、IL-6 水平，改善機體應激反應及臨床癥狀[55]。對于體外循環所致的肺損傷，血必凈可通過降低炎癥因子(IL-1β、IL-8、CRP)，減少中性粒細胞浸潤和上調IL-10 的表達保護肺組織[56]。

1.3 消化系統疾病(胰腺炎)

單用血必凈降低IL-1、IL-6、IL-8、CRP 和PCT 的表達水平，有效抑制急性胰腺炎炎性因子釋放[57]，增強患者細胞免疫功能，縮短病程、減少并發癥發生率[58]。聯合生長抑素治療后縮短臨床癥狀及生化指標恢復時間[59]；TNF-α、CD8+降低，IL-10、CD3+、CD4+及CD4+/CD8+升高，改善患者T 淋巴細胞水平[60]。在早期聯合烏司他丁治療可改善胰腺炎導致的呼吸困難綜合征[61]，縮短平均住院時間，降低WBC 水平[62]。Meta 分析表明在常規治療基礎上聯用血必凈治療重癥急性胰腺炎較單純西醫治療具有顯著優勢，但仍需更大規模、更高質量的臨床研究加以證明[63]。

1.4 心血管疾病

血必凈注射液可升高左心室內壓、肌酸激酶同工酶濃度[64]，通過TLR4/NF-Kb/TNF-α信號轉導通路[65]降低TNF-α水平[66]，抑制血管內皮細胞中NO 的產生和iNOS 蛋白的表達[67]，保護心肌功能。聯合左卡尼汀有效提高心內膜炎患者心搏出量等心功能指標，降低心衰、心梗的發生率[68]。血必凈可延長髖關節術后的部分凝血活酶時間，抑制炎癥，減少并發癥發生率[93]。

1.5 泌尿系統疾病

血必凈能抑制炎癥因子上調，減輕骨骼肌缺血再灌注后腎損傷[69]。聯合血液透析降低蜂蜇傷致急性腎損傷的BUN、Scr、Cys-C、CRP 水平[70]。聯合左氧氟沙星治療泌尿系感染后，血常規、肝腎功能明顯改善，療效確切，安全可靠[71]。

1.6 腹腔感染

血必凈升高外周血CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、CD1α、CD80、CD83 和CD86 水平，降低CD8+水平、腹膜間皮細胞TLR2 和TLR4 mRNA、APACHE-Ⅱ和消化功能評分[72]，縮短腸功能恢復時間、SIRS 消退時間和住院時間，調節T 淋巴細胞和樹突細胞進而改善患者免疫功能[73]。對消化道腫瘤相關性腹膜炎可降低WBC、CRP、TNF-α、PCT 水平及IL-6 的同時能有效改善患者發熱、腹脹、腹痛等不適癥狀[74]。

1.7 百草枯、有機磷中毒

對于百草枯引起的肺損傷，單用血必凈能下調炎性因子及Caspase-3[75]的表達，抑制細胞凋亡[76]，調節百草枯中毒后氨基酸、脂肪酸代謝及能量代謝，對抗百草枯的中毒反應[77]。聯合烏司他丁可減輕臟器損害及降低病死率[78]。聯合早期血液灌流，以IL-10 為主的Th2 特征逆轉為IFN-γ為主的Th1 特征[81]，肺纖維化發生率和程度均得到控制[79]，并改善臟器功能和降低死亡率[80]。對于百草枯引起的腎損傷，血必凈減輕百草枯誘導近端腎小管上皮細胞細胞凋亡，來提高細胞的存活率[82]。血必凈可降低有機磷中毒后CRP、TNF-α及IL-6 水平、IL-8、心率、呼吸頻率、WBC、體溫及急性呼吸窘迫綜合征發生率[83]，減少阿托品用量、膽堿酯酶活性恢復60%時間及住院時間[84]。

1.8 燒傷

單用血必凈降低丙氨酸轉氨酶、天冬氨酸轉氨酶、乳酸脫氫酶、肌酸激酶、尿素氮、肌酐、TNF-α、IL-1β、IL-6 水平，抑制NF-κb mRNA，改善燒傷臟器功能[85]。可降低血漿DAO、LPS，減少內毒素入血，保護燒傷患者腸道功能[86]。聯合胸腺肽α1可降低燒傷膿毒癥患者脂多糖、TNF-α，、心率、WBC，顯著改善病情[87]。可降低肺血管內皮細胞通透性、TNF-α、IL-6 和可溶性E-選擇素水平，減輕燒傷肺損傷[88]。

1.9 糖尿病足

血必凈可調控血漿COX-2 表達從而減輕內皮損傷，改善老年患者糖尿病足壞疽截肢術后的血管功能[89]。對于合并甲狀腺功能病態綜合征的糖尿病足截肢術的患者，雖然難以在短時間內緩解癥狀[90]，但能有效降低炎癥，改善血管舒張功能[91]，并配合內外綜合治療以提高臨床療效[92]。

1.10 腦損傷

血必凈能夠降低大腦皮層中Cyt C 蛋白水平及內皮質損傷區面積和梗死灶體積[94]，對再灌注損傷神經細胞有抗凋亡作用[95]，改善重型顱腦損傷的凝血功能，減輕炎癥反應[96]。

1.11 銀屑病

血必凈聯合阿維A 治療紅皮病型銀屑病的臨床療效及預后的均優于單純阿維A[97]，但遠期療效與阿維A 相當[98]。

1.12 復蘇后綜合征

血必凈聯合參附注射液降低APACHE-Ⅱ評分及Lac 水平，提高7 天生存率，改善CA 患者ROSC 后的灌注情況，對復蘇后綜合征的治療有一定效果[99]。

1.13 化膿性扁桃體炎

與痰熱清、喜炎平比較對化膿性扁桃體炎的療效后發現，在治愈時間上，血必凈最短，但發生了靜脈炎不良反應[100]。

1.14 睪丸損傷

血必凈可升高睪丸中超氧歧化物酶活性并降低丙二醛、血漿內皮素-1 及NO 水平，激活PI3K/Akt/mTOR 信號通路保護缺血再灌注大鼠的睪丸損害[101]。

1.15 中暑

血必凈注射液具有改善小腸組織的氧化損傷、細胞凋亡和緊密連接ocdludin 蛋白表達異常，減輕重癥中暑大鼠炎癥反應及內毒素血癥的作用[102]。

1.16 脂肪栓塞綜合征

血必凈可降低IL-6、TNF-α、CRP、D-二聚體、Lac 水平，延長 APTT，改善微循環，對脂肪栓塞綜合征患者具有保護作用[103]。

2 不良反應

文獻報道血必凈不良反(adverse drug reactions，ADR))應發生率約為4.00%，以變態反應為主[104]，多涉及呼吸系統、皮膚及附件損害。發生ADR 的原因主要與個體差異、年齡、溶劑、藥物濃度、藥物成份[105]、氣溫高、給藥途徑及時間、治療方案和儲藏不當[106]等有關，研究表明血必凈有效成分在使用不當或儲存不當時易被降解，產生安全風險或療效喪失，當與轉化糖電解質注射液配伍后，可在8 h 內保持穩定[107]，超過8 小時易被降解，其降解產物存在過敏性的安全風險[108]。另外，在堿性條件下，有效成分芍藥苷的降解速率隨pH 值的增加而增加[109]。因此，建議臨床醫生在使用血必凈時要詳細詢問患者既往史，謹慎超說明書使用，現配現用，嚴格控制滴速，加強給藥后前30min 巡視[110]，一旦發現ARD 及時處理，做到用藥安全。

3 結語

血必凈注射液自1998 年經國家藥品監督管理局批準上市以來，臨床應用越來越廣泛[111-113]，在抗炎、改善凝血功能方面療效確切，但也存在不足，血必凈注射液作為復方制劑，成分復雜，其作用機制仍不十分明確，在發生ARD 后，無明確特效藥可以對抗，因此在臨床應用時，應密切關注患者病情變化及基本情況。在今后，我們更要借助現代技術手段系統地、深刻地闡述其作用機理和藥代動力學，并針對主要ADR 開發特效對抗藥，為其在臨床新的適應癥和安全用藥提供保障，這具有深遠而現實的意義。