血小板衍生生長因子在治療薄型子宮內膜中的應用

丁豆豆，佐滿珍

(三峽大學醫學院湖北省三峽大學人民醫院 宜昌市第一人民醫院，湖北 宜昌 443000)

0 引言

子宮內膜是一個呈周期性改變的組織，正常子宮內膜厚度變化5mm～10mm 之間，子宮內膜厚度是反映子宮內膜容受性的一個臨床指標，也是影響胚胎移植后受孕結局的一個預后條件[1]。薄型子宮內膜指內膜厚度低于胚胎著床的閾厚度，即超聲檢查時子宮內膜厚度低于7mm，有研究指出，內膜厚度在7 mm 以上是胚胎著床的重要條件[2]。當子宮內膜細胞受損時會導致子宮內膜再生障礙，而宮腔操作、感染等均能致使子宮內膜細胞受損。生長因子具有替代子宮內膜受損細胞和受損子宮內膜組織的潛力，許多學者開始探索將其用于薄型子宮內膜診療當中的可能性。

1 疾病概念

薄型子宮內膜，又稱子宮內膜功能減退類疾病，是由于內分泌免疫失調、宮腔操作、局部創傷感染等因素導致子宮內膜功能出現不同程度減退的一類疾病。薄型子宮內膜這一疾病的具體定義到目前為止仍然沒能達成共識，一般認為排卵之后的第六到第十天左右，子宮內膜的厚度如果出現＜7 mm 的情況就可以被認為患有薄型子宮內膜[3]，其臨床表現為月經量過少、復發性流產以及不孕。

子宮內膜容受性，是指子宮內膜對胚胎的接受能力，子宮內膜容受性降低是臨床胚胎移植反復失敗的主要原因之一，而薄型子宮內膜的容受性較正常內膜是明顯降低，從而導致復發性流產以及不孕。目前，由于道德等原因，代孕在許多國家被禁止、子宮移植存在免疫排斥等風險，因此損傷后子宮內膜修復的研究越來越受到科學家們重視。當前，科學家們發現了諸多外源性間充質干細胞可發育為子宮內膜干細胞，并在子宮內膜的周期性增殖中發揮著重要作用。

2 血小板衍生因子

血小板衍生生長因子家族包含血小板生長因子(PDGF)和血管內皮生長因子(VEGF)。血小板生長因子(PDGF)/血小板生長因子受體(PDGFR)家族對許多生理過程至關重要，PDGF能夠通過與其受體PDGFR 相結合，進而誘導酪氨酸激酶磷酸化反應的發生，有助于血管形成和維持細胞的正常功能及增殖遷移，血小板衍生生長因子受體的PDGF 依賴性激活對正常生長發育至關重要[4]。PDGF 可刺激血管平滑肌細胞、成纖維細胞、膠質細胞等的有絲分裂，促進結締組織細胞生長，參與組織重建愈合。PDGF 受體廣泛存在于成纖維細胞、血管平滑肌細胞、微血管內皮細胞等，可與PDGF 特異性結合，從而促進細胞增殖分化。

VEGF 是一種血管通透性調節因子，由VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E 和胎盤生長因子(placental growth factor,PIGF)構成，其可通過調節血管內皮細胞增殖，促進血管生成，其中VEGF 是促進血管形成過程中最關鍵的促血管生成因子，可與兩種跨膜酪氨酸激酶受體結合而發揮作用[5]。VEGF具有明顯的促進毛細血管生成的作用，參與提高血管的通透性，并且刺激內膜細胞的增生和分化，還能使蛋白酶活性增加從而使基質降解。

3 血小板衍生因子與子宮內膜的關系

3.1 PDGF 與子宮內膜的關系

PDGF 是由四種不同的多肽鏈 (A、B、C、D) 通過二硫鍵連接起來的五種蛋白異構體 (PDGF-AA、-BB、-CC、-DD) 組成家族，它們以不同的親和力和PDGF-α、PDGF-β、PDGFαβ特異性結合，其中PDGF-BB 是唯一能和α、β、α三種特異結合的生長因子，可以誘導PDGFR 磷酸化和激活磷酸肌醇 (phosphoinositide 3-kinase, PI3K)，而PI3K 信號通路參與細胞的增殖、存活、運動、血管生成等許多途徑[6]。因此PDGF-BB 可促進多種細胞有絲分裂、細胞增殖、遷移以及血管形成，如能引起成纖維細胞、平滑肌細胞和單核細胞的增生和游走，并能促進膠質細胞增生，在組織損傷及修復中占據關鍵地位，是一種具有多種生物學效應、參與多種組織器官生理活動與病理損傷修復過程的重要生長因子[7,8]。

子宮內膜組織中含有免疫反應性表皮生長因子、血小板衍生生長因子(PDGF)-抗體以及表皮生長因子和PDGF-β受體。并且PDGF 可促進粘膜傷口的修復，從而可能也對子宮內膜的生長有促進作用。有研究表明，PDGF 可在子宮內膜組織細胞中表達，主要集中表達于子宮內膜腺上皮細胞的胞漿中[9]。PDGF 可與PDGF 受體結合，并作用于子宮內膜上皮細胞，促進子宮內膜細胞的有絲分裂及增殖。張瑋等研究表明，PDGF-BB是PDGF 家族中的一員，其對細胞DNA 的合成有強烈的促進作用，能夠促進多種細胞如血管平滑肌細胞、膠質細胞及成纖維細胞的分裂增生，并且可以通過促進膠原合成和膠原酶的活化作用來協調細胞外基質的更新，從而達到修復粘膜傷口的作用[10]。子宮內膜修復再生的過程與粘膜傷口修復的過程極其相似，故PDGF-BB 可在子宮內膜的修復再生過程中起到重要作用。Chen CY 等的研究證明，PDGF-BB 途徑是內皮細胞募集人胎盤間充質干細胞用于胎盤血管形成的途徑[11]。

3.2 VEGF 與子宮內膜的關系

有研究表明，VEGF-C 主要在妊娠早期或胚胎種植期的子宮內膜基底層的腺上皮、間質細胞、血管內皮細胞表達，參與子宮內膜蛻膜化[12]。王京等實驗發現，當抑制著床期的子宮內膜后，實驗組VEGF-A 的表達量顯著減少，胚胎著床率隨之降低，而未受影響的子宮內膜VEGF-A 呈現均一高表達，并且子宮內膜中保守表達的VEGF-A 參與了子宮內膜容受性的構建，增加了子宮內膜血管的通透性，促進血管迅速生長，從而改善內膜組織的血液供應，刺激胚泡著床[13]。子宮內膜受損修復過程中，組織血管的修復尤為重要，而無論是月經后生理性子宮內膜的修復，還是宮腔操作后病理性子宮內膜的修復，VEGF 作為一種調控因子，在促進血管新生過程中極為關鍵。張華等發現，VEGF 可以通過自分泌或旁分泌的機制刺激血管內皮細胞增生、移位及其結構形成，促進血管生長發育并維持血管的通透性，進而促進血漿蛋白在細胞基質中沉積，為成纖維細胞和血管內皮細胞長入提供臨時基質[7,14]。

VEGF 在胚泡發育、胚胎著床、滋養細胞侵入、胎盤血管生成及網絡構建等一系列生理過程中也發揮著重要作用，參與妊娠早期血管的形成，并在此過程中占據主導地位。徐俊等研究了VEGF 在正常早期妊娠及早期自然流產患者的蛻膜及絨毛組織中是否的表達，從實驗結果中發現，正常早孕組VEGF 表達明顯高于先兆流產組及稽留流產組，表明隨著VEGF 表達水平的降低，，其妊娠結局可能越差[15]。研究表明，在絨毛組織中VEGF 主要表達于絨毛的滋養細胞和血管內皮細胞的胞漿中，在蛻膜中VEGF 主要表達于蛻膜細胞、腺上皮細胞和血管內皮細胞胞漿中，而且VEGF 在復發性流產組絨毛和蛻膜組織中的表達均顯著低于正常早孕組[16]。

3.3 PDGF 與VEGF 的關系

國外研究發現，PDGF-BB 的表達可以通過調節VEGF-R2信號和內皮細胞的增殖來防止血管內皮生長因子誘導的異常血管生成。Gianni-Barrera R 等實驗結果表明，PDGF-BB 限制VEGF 信號的激活，從而限制了血管擴張的程度，并使小口徑的血管擴張可以成功地完成血管分裂，從而形成正常的毛細血管網絡，并可將血管異常生長轉化為正常的微血管網絡，從而防止血管異常生長[17]。

PDGF 還可通過刺激VEGF 從而間接促進微血管的生長。曹波等實驗發現，VEGF 因子可由血管內皮細胞的細胞外基質分泌，PDGF-BB 可促進血管內皮細胞分泌VEGF，并能在多種組織工程中有效的應用，能進一步推進組織工程替代物更好地應用于臨床[6]。

4 展望

薄型子宮內膜可降低子宮內膜的容受性，從而直接影響妊娠率，是現代社會造成不孕癥的主要因素之一，但對于該疾病的治療仍是臨床醫生面臨的重要挑戰之一。子宮內膜細胞是一個動態再生過程，然而任何損傷子宮內膜基底層的宮腔操作均可能導致子宮內膜增生能力減退，其一旦受到損傷，恢復過程相當困難。然而據報道，全球每年行人工流產的人數約4 400萬，多次人工流產的患者中，約有一半以上的患者子宮內膜基底層會受到損害，導致薄型子宮內膜的發生[18]。目前大多研究發現，子宮內膜的厚度與妊娠結局密切相關，越來越多學者表明薄型子宮內膜對妊娠結局有負面影響。對于薄型子宮內膜的治療方案，一直在不停的更新換代，傳統治療主要包括手術治療、激素治療等，各種治療均不同程度有一定成果，但目前醫學工作者仍在為尋找一種最佳治療方案。

血小板生長因子相對于其他生長因子來說，制備較為簡單，可以通過自體制備，制備后其外周血小板計數并不會發生明顯變化，反而，自體來源這一得天獨厚的優勢，可以避免血源性感染及免疫排斥反應等相關問題，避免了傳播疾病以及異種重組基因產品可能改變人類遺傳結構的擔憂，倫理學爭議小，這種預防方式的安全性能夠令人接受，可大范圍推廣。

近年以來，生長因子參與子宮內膜修復的研究備受社會關注。其中血管發生對子宮內膜有效地修復再生、為胚胎植入提供血管化的容受性子宮內膜非常重要，血小板衍生生長因子被證實是促血管生成因子，可明顯刺激血管平滑肌細胞、微血管內皮細胞等，參與微血管及毛細血管網的形成，可促進組織血管的修復，從而改善子宮內膜的血液供應，刺激子宮內膜的損傷修復。血小板衍生生長因子在內膜自我修復中起著重要作用，血小板衍生生長因子療法可為治療薄型子宮內膜提供一種新型的治療思路，目前，已經有越來越多的生長因子用于臨床疾病的治療，然而，在對子宮內膜的探索中仍存在許多問題，我們期待這些問題在臨床醫師和科研工作人員的共同努力下被一一攻克，為薄型子宮內膜提供一種新的有效的治療手段。