1，25?（OH）2D3對氣道炎癥及氣道重塑的影響

楊勝紅 姚培學(xué) 歐應(yīng)勇 歐陽瑤

遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院PCCM呼吸一病區(qū)（貴州遵義563000）

1，25?（OH）2D3是Vit D在人體代謝的產(chǎn)物，在氣道合成、降解、傳遞分子信號等。1，25?（OH）2D3與維生素D受體（vitamin D receptor，VDR）結(jié)合作用于肺［1］、骨［2］、腎［3］，其活性和水平取決于VDR和VitD代謝酶之間的平衡，還受到多種疾病的炎癥環(huán)境、病原體影響。既往有研究報道呼吸道上皮細(xì)胞表達(dá)VDR［4］。氣道長期反復(fù)受到煙霧及病毒等環(huán)境刺激時，導(dǎo)致氣道重塑。低水平VitD（血液中25（OH）D<30 ng/mL）與哮喘嚴(yán)重程度及氣道反應(yīng)性增加有關(guān)，病情惡化的風(fēng)險增加［5］。然而VitD在氣道中如何發(fā)揮作用目前尚不能完全明確。MA等［6］發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充VitD有利于氣道上皮先天性防御。QIAN等［7］發(fā)現(xiàn)在小鼠哮喘模型中，1，25?（OH）2D3調(diào)節(jié)膠原蛋白的表達(dá)減輕氣道重塑。1，25?（OH）2D3在氣道中發(fā)生了功能或者表達(dá)水平的改變，本文就1，25?（OH）2D3在氣道炎癥及氣道重塑中的研究展開綜述。

1 1，25?（OH）2 D3及相關(guān)信號通路

1，25?（OH）2D3具有調(diào)節(jié)鈣磷代謝、抑制癌細(xì)胞增殖［8］、預(yù)防呼吸道感染［9］、調(diào)節(jié)肺發(fā)育［10］、炎癥反應(yīng)［11］等功能。實(shí)驗(yàn)表明1，25?（OH）2D3在調(diào)節(jié)免疫方面發(fā)揮重要作用［12］，通過促進(jìn)Th2極化抑制Th17極化，減少炎癥細(xì)胞及炎癥因子。在體外實(shí)驗(yàn)中觀察到1，25?（OH）2D3抑制Smad 2/3?、STAT 3?介導(dǎo)的上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)換（epithelial?mesen?chymal transition，EMT）從而抑制腎癌細(xì)胞的遷移［13］。1，25?（OH）2D3參與Wnt/β?catenin通路增加VDR的表達(dá)，抑制人腹膜間皮細(xì)胞的EMT［14］。在博來霉素誘導(dǎo)的小鼠模型中1，25?（OH）2D3調(diào)控TGFβ1、Smad磷酸化并抑制肺部炎癥及肺泡上皮細(xì)胞的EMT［15］。在脂多糖誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的炎癥反應(yīng)中1，25?（OH）2D3參與PI3K/Akt/NF?κB信號通路抑制其炎癥反應(yīng)［16］。綜上，1，25?（OH）2D3與VDR結(jié)合后具有抗炎及抗纖維化作用，并且調(diào)控與纖維化相關(guān)的多條信號通路，但參與調(diào)控氣道纖維化的具體信號通路尚不清楚，仍需要進(jìn)一步研究。

2 1，25?（OH）2 D3對氣道炎癥的影響

氣道炎癥指免疫細(xì)胞及炎性因子在氣道的聚集，免疫細(xì)胞表達(dá)VDR，1，25?（OH）2D3與VDR結(jié)合參與免疫反應(yīng)。小鼠哮喘模型中發(fā)現(xiàn)Vit D抑制炎癥因子及炎癥細(xì)胞，Vit D發(fā)揮抗炎和抗過敏作用［17-18］。Treg細(xì)胞和B細(xì)胞抑制氣道上皮的炎癥反應(yīng)，缺乏時氣道發(fā)生變應(yīng)性氣道炎癥。HUANG等［19］發(fā)現(xiàn)母代缺乏Vit D會損害Treg細(xì)胞和B細(xì)胞，后代患變應(yīng)性氣道炎癥的幾率增加。在一項系統(tǒng)綜述中，作者得出妊娠期補(bǔ)充VitD預(yù)防嬰兒哮喘和呼吸道感染［20］。在哮喘模型中發(fā)現(xiàn)Vit C與1，25?（OH）2D3聯(lián)合應(yīng)用減少氣道炎癥、改善哮喘病理損傷［21］。Vit D誘導(dǎo)抗菌肽釋放，抗菌肽促進(jìn)病原體的殺滅、調(diào)節(jié)局部炎癥反應(yīng)、保護(hù)呼吸道黏膜。體外研究發(fā)現(xiàn)氣道上皮細(xì)胞引起氣道炎癥時抗菌肽降低，1，25?（OH）2D3降低［22］。SCHRUMPF等［23］在體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)TGFβ1損害Vit D介導(dǎo)的宿主防御肽從而減弱氣道上皮細(xì)胞的宿主防御能力，引起抗菌肽減少。在COPD患者中α1抗胰蛋白酶發(fā)揮獨(dú)立的抗炎作用，與COPD密切相關(guān)。在一項臨床研究中發(fā)現(xiàn)1，25?（OH）2D3誘導(dǎo)合成α1抗胰蛋白酶［24］。綜上，1，25?（OH）2D3通過減少炎癥細(xì)胞及炎癥因子的聚集、增加抗菌肽的釋放以及加強(qiáng)宿主防御能力在氣道發(fā)揮抗炎作用。

3 1，25?（OH）2 D3對氣道重塑的影響

3.1 改善上皮纖維化氣道受到病理性刺激后機(jī)體做出防御反應(yīng)分泌炎性因子、炎癥細(xì)胞，氣道發(fā)生免疫應(yīng)答，進(jìn)而演變?yōu)闅獾览w維化。在小鼠哮喘模型中發(fā)現(xiàn)1，25?（OH）2D3減輕上皮下纖維化及平滑肌細(xì)胞增厚等病理改變［25］。1，25?（OH）2D3抑制肺泡上皮細(xì)胞［26］、腎小管上皮細(xì)胞［27］、腹膜間皮細(xì)胞的EMT［28］。EMT的激活對組織纖維化具有重要意義，是組織纖維化的一個病理過程。血小板內(nèi)皮生長因子（VEGF）與氣道重塑相關(guān)，體外研究發(fā)現(xiàn)1.25（OH）2D3抑制VEGF并抑制氣道平滑肌細(xì)胞增殖［29］。以上文獻(xiàn)說明1，25?（OH）2D3減輕哮喘模型中氣道重塑、上皮細(xì)胞的EMT，但COPD的氣道重塑與哮喘不同，COPD中的氣道重塑為不可逆的，1，25?（OH）2D3是否減輕COPD中的氣道重塑，目前尚無明確的文獻(xiàn)支持。

3.2 對TGF?β1、IL?17A的影響TGF?β1、IL?17A是促纖維細(xì)胞因子，在肝纖維化［30］、肺纖維化［31-32］、腎纖維化［33］等疾病中作用。TGF?β1引起Ⅰ、Ⅲ型膠原蛋白增多［34］，MAHMOOD等［35］在COPD患者中發(fā)現(xiàn)TGFβ1與EMT有關(guān)，1，25?（OH）2D3與TGF?β1成負(fù)相關(guān)［36］。IL?17A參與細(xì)胞的凋亡、自噬及免疫調(diào)節(jié)，并受到1，25?（OH）2D3的調(diào)節(jié)。在體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)IL?17誘導(dǎo)支氣管成纖維細(xì)胞分泌促纖維細(xì)胞因子［37］。在肝纖維化的小鼠模型中觀察到1，25?（OH）2D3抑制Th17細(xì)胞的分化，減少IL?17A及Th17細(xì)胞調(diào)控因子的表達(dá)［38］。1，25?（OH）2D3可作為纖維化疾病監(jiān)測的指標(biāo)之一，1，25?（OH）2D3調(diào)控TGF?β1、IL?17A的表達(dá)，可深入研究TGF?β1、IL?17A能否在氣道中調(diào)控1，25?（OH）2D3，從而進(jìn)一步研究氣道纖維化。

3.3 對氣道平滑肌細(xì)胞的影響氣道重塑的結(jié)果為氣道管腔變小，當(dāng)氣道平滑肌細(xì)胞增殖時出現(xiàn)這種結(jié)果。在體外研究中發(fā)現(xiàn)VitD抑制TGF β1誘導(dǎo)的氣道平滑肌細(xì)胞增值、遷移［39-40］。鼻病毒感染后釋放趨化因子引起氣道平滑肌細(xì)胞遷移促進(jìn)氣道重塑［41］。體外研究發(fā)現(xiàn)感染鼻病毒后上皮細(xì)胞表達(dá)低水平的VDR，補(bǔ)充VitD可增加抗病毒能力［42］。氣道平滑肌細(xì)胞自噬不足是導(dǎo)致氣道重塑形成的因素之一，VitD是否直接調(diào)控氣道平滑肌細(xì)胞自噬尚無明確的結(jié)論，需要進(jìn)一步驗(yàn)證。

3.4 對氣道上皮細(xì)胞的影響氣道上皮細(xì)胞接觸過敏原、病毒等物質(zhì)，上皮細(xì)胞受損，機(jī)體防御能力下降。病毒等物質(zhì)通過Toll樣受體刺激氣道上皮細(xì)胞，氣道上皮細(xì)胞分泌炎性因子［43］，促進(jìn)氣道纖維化［44］。在哮喘小鼠模型中，1，25?（OH）2D3減輕氣道上皮細(xì)胞凋亡，改善氣道重構(gòu)［45］。上皮細(xì)胞、免疫細(xì)胞表達(dá)VDR，當(dāng)細(xì)胞表達(dá)低水平的VDR時，可提示機(jī)體免疫力下降，可適當(dāng)補(bǔ)充VitD，增強(qiáng)抵抗力。

3.5 對氣道成纖維細(xì)胞的影響支氣管成纖維細(xì)胞是氣道纖維化的主要貢獻(xiàn)者，在氣道增殖、侵襲及分泌。在體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)人支氣管成纖維細(xì)胞VDR上調(diào)后1，25?（OH）2D3抗氣道重塑作用增加［46］。本課題組前期研究發(fā)現(xiàn)支氣管成纖維細(xì)胞分泌Ⅰ、Ⅲ型膠原蛋白，1，25?（OH）2D3是否直接影響支氣管成纖維細(xì)胞膠原蛋白的分泌，需要深入研究，為氣道重塑尋找新的治療靶點(diǎn)。

4 總結(jié)與展望

綜上，1，25?（OH）2D3通過調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答、抑制細(xì)胞增殖、上調(diào)VDR等在氣道中發(fā)揮作用。但1，25?（OH）2D3在氣道中的作用仍有以下問題需要解決：（1）抗氣道纖維化的具體信號通路不清。（2）是否直接作用于氣道細(xì)胞影響氣道重塑。（3）預(yù)防哮喘及COPD的具體補(bǔ)充劑量，因此，我們需要進(jìn)一步研究1，25?（OH）2D3為氣道炎癥及氣道重塑尋找新的治療靶點(diǎn)。